Criterios del Diagnóstico de los Síndromes de Ehlers Danlos (SED)

La nueva clasificación recoge nombres descriptivos de las manifestaciones características del fenotipo.

Algunos de los fenotipos se superponen clínicamente con otros HCTD (Trastornos Hereditarios del Tejido Conectivo), como el “EDS miopático”, que se superpone clínicamente con la miopatía de Bethlem, y el “EDS espondilodisplástico” con la displasia espondilo-epimetafisaria con laxitud articular tipo I.

MIOPATIA DE BETHLEM: Es forma benigna de la distrofia muscular de progresión lenta. Posee un tipo de herencia autosómica dominante en la mayoría de los casos.

Clínicamente se presentan contracturas variables (afectando principalmente a los flexores de dedos largos, codos y tobillos), así como debilidad muscular proximal. La patología puede aparecer en la etapa prenatal (puede observarse una disminución de los movimientos fetales), neonatal (el bebé presenta hipotonía o tortícolis), en la primera infancia (leve retraso motor, contracturas y debilidad muscular) o en la edad adulta (debilidad proximal y contracturas en los flexores de dedos largos y en el tendón de Aquiles). La miopatía de Bethlem posee una prevalencia baja, de alrededor de 7.7 individuos por 1.000.000; y está asociada a mutaciones en alguno de los tres genes que codifican para el colágeno de tipo VI: COL6A1 (21q22.3), COL6A2 (21q22.3) y COL6A3 (2q37.3). En la mayoría de los pacientes se ha encontrado un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, se han reportado algunos casos de herencia autosómica recesiva.

Bioarray dispone de un panel NGS para la secuenciación de los tres genes involucrados en patologías debidas a déficit de colágeno tipo VI.

La gran heterogeneidad genética, la variabilidad fenotípica de los subtipos de EDS, y la superposición clínica entre los subtipos de EDS y otros HCTDs (Trastornos Hereditarios del Tejido Conectivo), el diagnóstico definitivo de todos los subtipos de EDS, excepto para el tipo hipermóvil, se basa en la confirmación molecular con identificación de la variante genética causante mediante la secuenciación de los genes involucrados, basadas en tecnologías NGS (secuenciación de nueva generación). Cuando no se identifica ninguna mutación (o en caso de una sola mutación autosómica recesiva), esta aproximación debe complementarse con una estrategia de detección de la variante del número de copias (CNV) para identificar grandes deleciones o duplicaciones, por ejemplo, la amplificación de sondas dependientes de ligados múltiples (MLPA), qPCR, o análisis de matrices dirigidas. Alternativamente, o en una segunda fase, pueden utilizarse las técnicas de secuenciación completa del exoma (WES) o la secuenciación del genoma completo (WGS) y las técnicas de secuenciación del ARN, con el análisis de datos centrándose inicialmente en los genes de interés para un subtipo dado de EDS. En ausencia de la identificación de una mutación causal, este enfoque permite ampliar el análisis a otros genes dentro del genoma. Esto es particularmente interesante en vista de la superposición clínica entre los subtipos de EDS y con otros trastornos hereditarios del tejido conectivo (HCTD) y la observación de que en una proporción importante de pacientes con EDS no se identifican variantes patógenas en ninguno de los genes conocidos asociados al EDS.

Un criterio mayor tiene alta especificidad. Un criterio menor es un signo de menor especificidad diagnóstica, pero su presencia apoya el diagnóstico.

Cicatriz postraumática, atrófica y ensanchada, atrofia leve de la dermis subyacente,retraso en la cicatrización de la herida. Típica cicatriz papirácea y hemosiderina después de la reapertura repetitiva de la herida y del pseudotumor de musculoides en un hombre adulto (D).Esferoide subcutáneo (F). Gran pseudotumor de moluscoides del codo (G).

DS CLÁSICO (cEDS) 

  • Herencia: Autosómica dominante.
  • Criterios mayores
    • Hiperextensibilidad de la piel1 y cicatrices atróficas2
    • Hipermovilidad articular generalizada (GJH)3
  •  Criterios menores
    • Facilidad para la formación de moretones
    • Piel suave y pastosa
    • Fragilidad de la piel
    • Pseudotumores moluscoides
    • Esferoides subcutáneos
    • Hernia (o historia)
    • Pliegues de Epicanto
    • Complicaciones de la hipermovilidad de las articulaciones (por ejemplo, esguinces, luxación / subluxación, dolor, pie plano flexible)
    • Antecedentes familiares de un familiar de primer grado que cumpla con los criterios clínicos
  • Criterios mínimos sugestivos para el cEDS
    • -Criterio mayor: hiperextensibilidad cutánea y cicatrización atrófica
    • +: Otro criterio mayor: GJH (Hipermovilidad articular generalizada)
      y / o: al menos tres criterios menores

La prueba molecular confirmatoria es obligatoria para llegar a un diagnóstico final. Se indica el cribado molecular mediante resecuenciación dirigida de un panel genético que incluye al menos los genes COL5A1, COL5A2, COL1A1 y COL1A2, o por WES (secuenciación completa del exoma) o WGS (secuenciación del genoma completo). Cuando no se identifica ninguna mutación, este enfoque debe ser complementado con una estrategia de detección de CNV (variante del número de copias) para identificar grandes deleciones o duplicaciones.

En caso de indisponibilidad de pruebas genéticas, en una biopsia de piel con un microscopio electrónico de transmisión (TEM) se pueden hallar fibrillas de colágeno con forma de flor, que pueden apoyar el diagnóstico clínico, pero no confirmarlo.

EDS CLÁSICO-C (clEDS)

  • Herencia: Autosómica recesiva.
  • Criterios mayores
    • Hiperextensibilidad de la piel, con textura de piel aterciopelada y ausencia de cicatrices atróficas
    • GJH con o sin luxaciones recurrentes (más comúnmente hombro y tobillo)
    • Equimosis espontánea
  • Criterios menores
    • Deformidades del pie: ancho / regordete del antepié, braquidactilia con exceso de piel; pie plano; Hallux valgus; Pápulas piezogénicas.
    • Edema en las piernas en ausencia de insuficiencia cardíaca
    • Debilidad muscular proximal y distal leve
    • Polineuropatía axonal
    • Atrofia de músculos en manos y pies
    • Manos acrogericas, dedo de mazo, clinodactilia, braquidactilia
    • Vaginal / útero / prolapso rectal
  • Criterios mínimos sugestivos para el clEDS
    • Todos los criterios mayores y una historia familiar compatible con la transmisión autosómica recesiva.
    • La prueba molecular confirmatoria es obligatoria para llegar a un diagnóstico final.

El clEDS es causado por una completa falta de Tenascin XB (TNX) debido a las mutaciones bialélicas TNXB, que conducen a un sin sentido mediado mRNA decaimiento, o la deleción bialélica de TNXB. Como resultado, la proteína TNX está completamente ausente. TNXB es el único gen asociado con el clEDS.

EDS Cardio-Valvular (cvEDS)

  • Herencia: Autosómica recesiva
  • Criterios mayores
    • Problemas progresivos cardíacos-valvulares (válvula aórtica, válvula mitral)
    • Afectación cutánea: hiperextensibilidad cutánea, cicatrices atróficas, piel delgada, moretones fáciles
    • Hipermovilidad articular (generalizada o restringida a pequeñas articulaciones)
  • Criterios menores
    • Hernia inguinal
    • Deformidad del pecto (especialmente excavatum)
    • Dislocaciones articulares
    • Deformidades de los pies: pes planos, pies planovalgus, hallux valgus
  • Criterios mínimos sugestivos para el cvEDS
    • Criterio mayor: problemas cardíacos-valvulares progresivos severos y una historia familiar compatible con herencia autosómica recesiva
    • Más:
      • O bien: otro criterio mayor
      • y / o: al menos dos criterios menores

La prueba molecular confirmatoria es obligatoria para llegar a un diagnóstico final. El cvEDS es causado por una completa falta de la cadena proα2 de colágeno de tipo I debido a las mutaciones bialélicas COL1A2, que conducen a la desintegración de mRNA mediada por el absentismo. COL1A2 es el único gen asociado con cvEDS.

EDS Vascular (vEDS)

  • Herencia: Autosómica dominante
  • Criterios mayores
    • Antecedentes familiares de vEDS con una variante causal documentada en COL3A1
    • Ruptura arterial a una edad temprana
    • Perforación espontánea del colon sigmoideo en ausencia de enfermedad diverticular conocida u otra patología intestinal
    • Ruptura uterina durante el tercer trimestre en ausencia de lesiones en la sección C y / o lágrimas perinéticas graves
    • Formación de fístula del seno carótida-cavernoso (CCSF) en ausencia de trauma
  • Criterios menores
    • Moretones no relacionados con el trauma identificado y / o en sitios inusuales como las mejillas y la espalda
    • Piel delgada, translúcida, con mayor visibilidad venosa
    • Apariencia facial característica
    • Neumotórax espontáneo
    • Acrogeria
    • Pies equinovarus
    • Dislocación congénita de cadera
    • Hipermovilidad de pequeñas articulaciones
    • Rotura muscular y de tendones
    • Queratocono
    • Recesión gingival y fragilidad gingival
    • Venas varicosas de inicio temprano (menores de 30 años y nulíparas si son mujeres)
  • Criterios mínimos sugestivos para el vEDS
    • Una historia familiar del trastorno, ruptura o disección arterial en individuos menores de 40 años de edad, ruptura inexplicada de colon sigmoideo o neumotórax espontáneo en presencia de otras características consistentes con vEDS.
  • Base Molecular
    • Los pacientes con vEDS típicamente albergan una mutación heterocigótica en el gen COL3A1, que codifica el colágeno tipo III, con la rara excepción de las mutaciones heterocigóticas específicas de sustitución de arginina a cisteína en COL1A1 (c.934C> T, p.Arg312Cys; c.1720C> T , P.Arg574Cys y c.3277C> T, p.Arg1093Cys) que también están asociadas con fragilidad vascular, imitando COL3A1-vEDS [Malfait et al., 2007b].

EDS Hipermóvil (hEDS)

  • Herencia: Autosómica dominante
  • Base Molecular: Desconocida
  • Diagnóstico clínico: Necesita la presencia simultánea de los criterios 1, 2 y 3.

Criterio 1: HIPERMOVILIDAD ARTICULAR GENERALIZADA (GJH)

Hasta la fecha, la puntuación de Beighton el corte para la definición de GJH es ≥5 puntos sobre 9. El Comité, en nombre del Consorcio Internacional sobre los Síndromes de Ehlers-Danlos, propone ≥6 para los niños y adolescentes prepuberales, ≥5 para los hombres y mujeres púberes hasta los 50 años, y ≥4 para los mayores de 50 años de edad para hEDS. Esto puede variar de otros tipos de EDS, pero estos tipos tienen pruebas confirmatorias.

En los individuos con limitaciones colectivas adquiridas (cirugía pasada, silla de ruedas, amputaciones, etc.) que afectan al cálculo de la puntuación de Beighton, la evaluación de GJH puede incluir información histórica utilizando el cuestionario de cinco puntos (Tabla III) [Hakim y Grahame, 2003 ; Mulvey et al., 2013], aunque esto no ha sido validado en niños. Si la puntuación de Beighton es 1 punto por debajo del límite de edad y sexo específico y el 5PQ es “positivo” (= al menos dos puntos positivos), entonces se puede hacer un diagnóstico de GJH.

Lista III. El Cuestionario de Cinco Puntos. Adaptado De [Grahame y Hakim, 2003]

  • ¿Puede usted ahora (o podría usted alguna vez) poner sus manos llanas en el suelo sin doblar sus rodillas?
  • ¿Puede usted ahora (o podría usted alguna vez) doblar su pulgar para tocar su antebrazo?
  • ¿Cuando era niño, ¿divirtió a sus amigos contorsionando su cuerpo en formas extrañas o podría hacer las divisiones?
  • ¿Cómo niño o adolescente, su hombro o rodilla se dislocó en más de una ocasión?
  • ¿Te consideras “de doble articulación”?

Una respuesta “sí” a dos o más preguntas sugiere hipermovilidad articular con 80-85% de sensibilidad y 80-90% de especificidad.

Para los pacientes con puntuaciones más bajas de Beighton, la evaluación de otras articulaciones se considera a menudo, incluyendo articulación temporomandibular, hombro, cadera, pie, muñeca, tobillo y otros dígitos. El aumento de la flexión del tobillo y la muñeca, el aumento de la rotación interna y externa de la cadera y el pie plano se han correlacionado con la puntuación de Beighton.

Criterio 2: DOS O MÁS DE LAS CARACTERÍSTICAS (A-B-C) DEBEN ESTAR PRESENTES

Característica A: Manifestaciones sistémicas de un trastorno de tejido conectivo más generalizado (un total de cinco deben estar presentes)

  • Piel anormalmente suave o aterciopelada.
  • Hiperextensibilidad de la piel.
  • Estrías inexplicadas como estrías distensas o rubor en la espalda, las ingles, los muslos, los pechos y / o el abdomen en adolescentes, hombres o mujeres prepúberes sin antecedentes de aumento significativo o pérdida de grasa o peso corporal.
  •  Pápulas piezógenas bilaterales del talón.
  • Hernia abdominal recurrente o múltiple (p. Ej., Umbilical, inguinal, crural).
  • Cicatrización atópica que involucra al menos dos sitios y sin la formación de verdaderas cicatrices papiráceas y / o hemosidericas como se observa en el EDS clásico.
  • Prolapso del suelo pélvico, rectal y / u uterino en niños, hombres o mujeres nulíparas sin antecedentes de obesidad mórbida u otra condición médica predisponente conocida.
  •  El hacinamiento dental y paladar alto o estrecho.
  •  Aracnodactilia, según lo definido en uno o más de lo siguiente: signo positivo de la muñeca (signo de Steinberg) en ambos lados; signo de pulgar positivo (signo de Walker) en ambos lados.
  •  Alcance del brazo a la altura ≥1.05.
  • Prolapso de la válvula mitral (MVP) leve o mayor basado en estrictos criterios ecocardiográficos.
  •  Dilatación de la raíz aórtica con puntuación Z> +2.

Característica B: ANTECEDENTES FAMILIARES POSITIVOS, CON UNO O MÁS FAMILIARES DE PRIMER GRADO QUE CUMPLEN DE FORMA INDEPENDIENTE LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ACTUALES PARA hEDS.

Característica C: COMPLICACIONES MÚSCULO-ESQUELÉTICAS (debe tener al menos una).

  1. Dolor musculoesquelético en dos o más extremidades, que se repite diariamente durante al menos 3 meses.
  2. Dolor crónico, extenso para ≥3 meses.
  3. Dislocaciones articulares recurrentes o inestabilidad franca de las articulaciones, en ausencia de trauma (una u otra):
    • Tres o más luxaciones atraumáticas en la misma articulación o dos o más luxaciones atraumáticas en dos articulaciones diferentes que ocurren en diferentes momentos
    • Confirmación médica de inestabilidad articular en dos o más sitios no relacionados con traumatismos

Criterio 3: Todos los siguientes requisitos deben ser cumplidos

  1. La ausencia fragilidad de la piel, debería hacerse consideración de otros tipos de EDS
  2. Exclusión de otros trastornos del tejido conectivo hereditarios y adquiridos. En los pacientes con un trastorno del tejido conectivo adquirido (por ejemplo, lupus, artritis reumatoide, etc.), el diagnóstico adicional de hEDS requiere reunir tanto las características de hiperlaxitud, antecedentes familiares. El criterio C, no es válido para esta situación.
  3. Exclusión de diagnósticos alternativos que también pueden incluir hipermovilidad articular mediante hipotonía y / o laxitud de tejido conectivo: Trastornos neuromusculares (por ejemplo, miopatía EDS, miopatía de Bethlem), otros HCTD (por ejemplo, otros tipos de EDS, síndrome de Loeys-Dietz, síndrome de Marfan) y displasias esqueléticas OI). La exclusión de estas consideraciones puede basarse en antecedentes, examen físico y / o pruebas genéticas moleculares, como se indica.

Si existen características marfanoides, considere otras afecciones como: síndrome de Marfan, síndrome de Loeys-Dietz, arachnodactyly contractural congénita, síndrome de Shprintzen-Goldberg, síndrome de Stickler, homocistinuria, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B y trastornos aneurismáticos aórticos torácicos familiares [Pyeritz y Loeys, 2012]. Las pruebas moleculares para muchas de estas condiciones están clínicamente disponibles.

Extensibilidad de la piel medida por pellizcar y levantar las capas cutánea y subcutánea de la piel en la superficie volar en la mitad del antebrazo no dominante como se describe en Remvig et al. [2009]. La extensibilidad cutánea> 1,5 cm se considera el extremo superior de la normalidad. Es probable que la hiperextensibilidad de la piel en los hEDS se sobreponga significativamente con la de la piel “normal”. Por lo tanto, la extensibilidad de más de 1,5 cm es “positiva”. Si la extensibilidad> 2,0 cm está presente especialmente en combinación con otras características cutáneas, tales como cicatrices papiráceas, pseudotumor de moluscoides y / o esferoides subcutáneos, considere otros tipos de EDS como posibles diagnósticos alternativos. Principalmente cEDS y clásico-como EDS).

Las pápulas piezógenas son hernias de grasa subcutánea a menudo demostrables en el talón al estar de pie (Fig. 3).

Las cicatrices atróficas se definen como cicatrices de laceraciones traumáticas lineales o cirugía única que son inusualmente superficiales (es decir, delgadas y hundidas) y / o más anchas que la herida original debido a alteración de la reparación y posterior hipotrofia dérmica.

La verdadera fragilidad de la piel, como la propensión a tener una herida abierta debido a un trauma trivial, no es una característica típica de los hEDS. La cicatrización atrófica en los hEDS es ligeramente a moderadamente diferente de la que usualmente se considera típica de cEDS (Fig. 1).