Etanercep (Enbrel®) induce la producción de uveitis. Un efecto adverso a tener en cuenta en nuestros pacientes.

Las uveítis son una manifestación bastante conocida de los pacientes reumáticos, y es la tercera causa de ceguera en países desarrollados (10%). El tratamiento biológico de las enfermedades reumáticas ha supuesto toda una revolución en la modificación del curso evolutivo de la enfermedad reumática y de su pronóstico. Sin embargo, con su uso tenemos un conocimiento cada vez más preciso de los efectos adversos que pueden ocasionar los mismos. Etanercept (Enbrel, Immunex / Wyeth), está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis crónica juvenil, espondilitis anquilosante y el psoriasis en placas. La sospecha clínica de quienes manejamos estos fármacos, es que Etanercept induce y agrava las uveitis. Esta presunción se convierte cada vez más en certeza por el número creciente de publicaciones en este sentido, no solo de casos clínicas, sino de series retrospectiva, prospectivas y bases de datos de pacientes a quienes se les ha suministrado este fármaco observando un incremento y exacerbación significativa de uveítis en los pacientes tratados cuando se compara con otros anti-TNF (infliximab, adalimumab).

Las uveitis están ocasionadas por la inflamación intraocular de una de las capas del ojo: la úvea. Afecta específicamente a una o más partes de ésta: el iris (parte pigmentada del ojo), el cuerpo ciliar (detrás del iris, responsable de formar el líquido que mantiene la presión del ojo) y la coroides (capa vascular que se encuentra debajo de la retina).

Se utilizan términos como iritis, iridociclitis, coroiditis, coriorretinitis, retinocoroiditis y pars planitis, según la zona afecta. No obstante, en muchas ocasiones sólo es posible precisar la existencia de una uveítis anterior, intermedia o posterior.

Los principales síntomas son: ojo rojo, dolor ocular intenso, fotofobia y miosis pupilar (pupila de pequeño tamaño), disminución variable de la agudeza visual, turbidez visual y lagrimeo. En la exploración oftalmológica se objetiva hiperemia iridiana y ciliar periquerática, miosis y exudación en la cámara anterior (fenómeno Tyndall). Otros signos pueden ser precipitados queráticos y sinequias.

Las uveítis tienden a ser recurrentes (vuelven a aparecer), por lo que debemos considerarlas un proceso crónico con intervalos sin síntomas.

Muchas de las enfermedades reumáticas presentan en su curso clínico uveitis. Principalmente el grupo de las espondiloartropatías asociadas al antígeno de histocompatibilidad HLA B27: [Espondilitis anquilosante, artritis reactivas (Síndrome de Reiter), artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal], artritis crónica juvenil, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, Enfermedad de Beçhet, sarcoidosis. Más raramente en el lupus, síndrome antifosfolípidos y vasculitis sistémicas.

En la tabla siguiente se recogen las diferentes patologías y el tipo de uveitis según su localización.

Casi el 20% de los pacientes con alguna espondiloartropatia desarrrollarán uveitis. De ellas, en la espondilitis aparece hasta en un 40% de los casos, con un patrón de uveítis anterior aguda recidivante unilateral. En la enfermedad inflamatoria intestinal y el psoriasis: la asociación con uveítis es del 3% y el 7% respectivamente. En un 45% se asocia a la presencia de HLA-B27 positivo.

El pico de máxima incidencia de la uveitis asociada a la artritis Idiopática Juvenil pauciarticular con ANA positivo, es entre los 2 a los 8 años de edad, por regla general es anterior y bilateral, de inicio insidioso, de carácter crónico en su duración.

Las uveítis posterior y vasculitis retiniana es la manifestación más dominante de la enfermedad de Bechet, el 80% de los pacientes con esta entidad la desarrollan y condiciona su pronóstico. En este caso se asocian al gen HLA B51.

Por otro lado, Etanercept (Enbrel®, Immunex®) es una proteína de fusión obtenida mediante una tecnología del ADN recombínante y que ha sido diseñada para bloquear la actividad de factor de necrosis tumoral (TNF). Es producida por células a las que se les ha introducido un gen (ADN) que les habilita para fabricarlo. El TNF, es una citoquina inflamatoria que se encuentra elevada en enfermedades como la artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. Al bloquear el TNF se reduce la inflamación y muchos de los síntomas de la enfermedad

Los estudios llevados a cabo con Etanercept han mostrado su eficacia en la mejora de síntomas articulares tanto en monoterapia como combinado en Metotrexate. Los efectos secundarios más frecuentes son las reacciones en el lugar de la inyección (hematoma, enrojecimiento, picor, dolor) e infecciones (de vías urinarias, respiratorias y de piel). Es necesario tener en cuenta en el manejo de estos fármacos efectos adversos potencialmente graves pero poco comunes como sepsis, la reactivación de la tuberculosis, el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, la exacerbación de la esclerosis múltiple, la aparición de linfomas y autoanticuerpos. Se han publicado igualmente casos aislados del desarrollo de nódulos reumatoides 1 y vasculitis leucocitoclástica 2.

En nuestra practica clínica la estrecha asociación temporal del inicio del tratamiento con Enbrel y el inicio de la uveítis en pacientes que previamente no habían tenido este síntoma en su enfermedad, o bien, la exacerbación de uveitis en pacientes que previamente habían tenido episodios aislados de la misma antes de la administración de Enbrel, nos hace pensar que Etanercep induce la producción de uveitis. Esta sospecha se viene confirmando de forma progresiva con el uso y el mejor conocimiento que tenemos de estos fármacos.

Esta relación ya fue observada en ratas que recibían Etanercept 3. En pacientes con artritis crónica juvenil, etanercept mostró ser eficaz en la reducción de los síntomas reumáticos, pero empeoro las uveitis en uno de los 14 niños incluídos en el estudio 4. Un análisis retrospectivo informó de tres casos de escleritis bilateral, un caso de uveítis en pacientes con artritis reumatoide y un caso de uveítis en un paciente con espondiloartropatía psoriásica después del inicio del tratamiento con etanercept. 5. La última actualización en 2007 de la base de datos del Registro Internacional de Efectos Adversos Autoinmunes en Pacientes Tratados con Agentes Biológicos (BIOGEAS) la incidencia de efectos adversos oculares provocadas por etanercept es clara con respecto a otros agentes biológicos:

Fuente: http://www.biogeas.org/otras_enfermedades.html

Una reciente retrospectiva de estudios 6-9 muestran una mayor incidencia de uveitis cuando se usa etanercept.; ya que etanercept la terapia se asocia con un número significativamente mayor de los casos de uveítis cuando se compara con infliximab y adalimumab. También en estudios prospectivos en nuestro país, en el Hospital La Paz 10 (ver figura 1) y estudios basados en el registro de las bases de datos 11 sugieren que esta relación es drogo específica al igual que los bifosfonatos y no relacionada con los anti-TNF en su conjunto.

FIG. 1. Número de uveítis por paciente y el grupo en el tiempo de exposición antes de iniciar el TNF (a la izquierda), la evolución durante el tratamiento con anti-TNF (en el centro) y el número de uveítis por paciente y el grupo al final del estudio ( a la derecha). La incidencia de uveítis en el grupo de infliximab fue 61,73 casos por 100 pacientes-años antes del tratamiento, y este número disminuyó a 2,64 después de iniciar la terapia. En el grupo de etanercept, la incidencia pasó de 34,29 antes de tratamiento a 60 casos por 100 pacientes-años después de comenzar la terapia. Dicha evolución resulta claramente significativa entre ambos grupos (P = 0,041)

Podría tratarse de algo parecido a lo ya visto con enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, enfermedades para los que infliximab resulta eficaz, mientras que etanercept, no muestra ningún beneficio. La explicación puede estar en los diferentes mecanismos de acción de estas dos drogas: infliximab induce la lisis celular después de unirse al TNF-y provocando la apoptosis de los linfocitos T, mientras que etanercept se une al TNF- α soluble (con una afinidad cuatro veces menor que el infliximab por el TNF de membrana) y además neutraliza a linfotoxina-α (cosa que no hace infliximab).

Por todo ello el reumatólogo debe ser consciente no solo de los beneficios de este tipo de tratamiento, sino también de sus efectos secundarios alejados del aparato locomotor, pues en el peor de los casos el resultado puede ser la ceguera.

^BIBLIOGRAFIA

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3. De Vos AF, Van Haren MAC, Verhagen C, et al. Systemic anti-tumour necrosis factor antibody treatment exacerbates endotoxin-induced uveitis in the rat. Exp Eye Res 1995;61:667–75.

4. Reiff A, Takei S, Sadeghi S, et al. Etanercept therapy in children with treatment-resistant uveitis. Arthritis Rheum 2001;44:1411–5.

5. Smith JR, Levinson RD, Holland GN, et al. Differential efficacy of tumour necrosis factor inhibition in the management of inflammatory eye disease and associated rheumatic disease. Arthritis Care Res 2001;45:252–7.

6. Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis Rheum (2007) 56:3248–52.

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9. Tynjälä P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kotaniemi K. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis (2007) 66:548–50.

10. T. Cobo-Ibáñez, M. del Carmen Ordóñez, S. Muñoz-Fernández, R. Madero-Prado and E. Martín-Mola. Do TNF-blockers reduce or induce uveitis?. Rheymatology (Oxford) 2008; 47(5): 731-2

12. LL. Lim, FW. Fraunfelder , JT. Rosenbaum. Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis & Rheum 2007; 56 (10): 3248-52

Artículo realizado por: Dr. Ponce

Fecha del artículo : 11/11/2009

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