¿Por qué tendemos a la hiperuricemia?

¿Por qué tendemos a la hiperuricemia?. Papel del ácido úrico en la evolución de la especie humana y el de la uricemia actual en el desarrollo de la enfermedad vascular

Las causas de hiperuricemia en el ser humano suelen dividirse en un exceso de producción y una deficiencia de excreción de ácido úrico. En realidad, el ser humano es hiperuricémico si se le compara con todos los demás mamíferos, como consecuencia de varias mutaciones genéticas en el gen de la uricasa y en su gen promotor, que tuvieron lugar hace 15 ó 20 millones de años. La mayoría de los mamíferos tienen un gen de uricasa funcional tienen unas concentraciones séricas de uratos en torno a 1-2 mg/dl, los primates no expuestos a dieta occidental en torno a los 2-4 mg/dl, frente a los 4-10 mg/dl del ser humano moderno con dieta occidental. Se han propuestos diversas teorías para explicar como esta mutación enzimática confirió a la especie humana una ventaja en lo que respecta a su supervivencia. Estas teorías incluyen la posible función del ácido úrico como neuroestimulante o antioxidante o como mecanismos para la elevación de la presión arterial 2 . Pues durante el periodo mesomiocénico las fuentes alimenticias de vitamina C y sodio eran escasas. En efecto la elevación del acido úrico en épocas anteriores podría compensar parte de la pérdida de la capacidad de producir vitamina C endógenamente. Tanto el úrico como la vitamina C actúan como antioxidante y se cree que desempeña un papel en la protección frente al estrés oxidativo al bloquear la perioxidación lipídica, el daño o la alquilación del ADN y las lesiones de la membrana. Otra de las hipótesis en el efecto del ácido úrico sobre la presión arterial. De tal forma que una presión arterial más alta permitiría recibir una mayor perfusión sanguínea cerebral cuando nuestros ancestros adoptaron la posición erguida. En la actualidad es muy posible que lo que para nuestros ancestros supuso una ventaja para la supervivencia se haya convertido en una fuente de enfermedades para nosotros.

Hace tiempo sabemos que el ácido úrico es la causa de la artritis gotosa y de una forma de litiasis renal. De tal forma que anteriormente se estimaba que el ácido úrico era un soluto sérico de carácter benigno hasta que aumentaba excediendo el nivel de saturación y originaba la gota. Datos más recientes demuestran que la hiperuricemia y la gota se asocian a la hipertensión arterial, la dislipemia (aumento del colesterol y los triglicéridos), la obesidad, la diabetes y la insuficiencia renal. El prototipo de paciente gotoso es el varón obeso de mediana edad propenso a los excesos de comidas y las bebidas alcohólicas y un escaso ejercicio. A menudo esta persona también padece de hipertensión, problemas renales y diabetes.
En los últimos 25 años numerosos estudios epidemiológicos a gran escala se han diseñado y centrado en la relación entre el urato sérico y la probabilidad de desarrollar enfermedad vascular. En varios de estos estudios se demuestra que el ácido úrico puede tener, por si mismo, una función importante en la disfunción del endotelio vascular y conducir a al desarrollo de problemas vasculares como la cardiopatía isquémica (angina, infarto de miocardio), el ictus (accidente cerebrovascular por tromboembolismo) y la nefropatía 3. Estos resultados tienen importantes implicaciones en nuestra visión de la hiperuricemia asintomática y en las intervenciones terapéuticas futuras.

La incidencia de hiperuricemia en la población mundial ha aumentado a un ritmo constante en los últimos 40 años y es variable en cada país. Entre un 10 y un 20% de la población occidental presenta hiperuricemia (concentración sérica de urato igual o superior de 7,0 mg/dl). La probabilidad de que los sujetos con hiperuricemia desarrollen gota depende del grado de elevación de ácido úrico. Por otro lado, la incidencia acumulada de gota en 5 años es del 22% cuando el úrico sérico es mayor de 9 mg/dl.

La gran mayoría de pacientes gotosos presentan daño vascular e intersticial renal que se conoce como nefropatía gotosa 3. Sin embargo, estas lesiones también pueden ser observadas en los pacientes con hiperuricemia asintomática, lo que sugería que el ácido úrico no cristalizado fuera el responsable del daño tisular, o de que incluso los depósitos localizados de los cristales de urato podían explicar la insuficiencia renal generalizada y todos estos hallazgos consecuencia de la hipertensión asociada. Esta sospecha quedo confirmada en la década de los 90, al comprobarse en estudios en rata con hiperuricemia leve, la existencia de cambios microvasculares renales, y la objetivación de un daño directo sobre las células endoteliales y vasculares, con independencia de la hipertensión o la presencia de cristales de urato. ¿Cómo es posible que un soluto extracelular como el urato sérico, pueda ejercer sus efectos a nivel intracelular?. En 2001 se identifico el transportador renal de intercambio urato-aniones URAT-1 4, el cual es el responsable de la reabsorción tubular renal de ácido úrico en el túbulo contorneado proximal y de la regulación de las concentraciones séricas de urato. URAT-1 se expresa en la superficie celular del epitelio tubular renal, pero además en las células endoteliales vasculares de las arteriolas aferentes renales, lo que hace pensar que la el daño intracelular directo del ácido úrico es como mínimo factible. Pero además de estos descubrimientos moleculares en los modelos animales que apoyan el efecto metabólico directo del ácido úrico soluble, existen numerosas publicaciones que predicen el desarrollo de hipertensión, diabetes y obesidad en los sujetos que presentan hiperuricemia 5-6. En estos estudios bien diseñados y controlados también se ha demostrado que el ácido úrico es un factor de riesgo independiente de la enfermedad cardiovascular y renal. En el fondo de esta controversia sobre el papel del ácido úrico en la enfermedad vascular, subyace la relación entre la hiperuricemia y la hipertensión. Trascienden los estudios epidemiológicos de Feig 7, que demuestran que la reducción de ácido úrico en adolescentes hipertensos de nuevo diagnóstico lograba reducir también la presión arterial. Esto contrasta con los resultados de la practica clínica en donde es frecuente ver pacientes adultos tratados con alopurinol que no muestran una mejoría sintomática de su hipertensión, un hecho que ha llevado a muchos a cuestionar este efecto directo. Basándose en las observaciones en modelos de hiperuricemia en ratas, este grupo de investigadores 7 sugiere que, en sus primeras etapas, la hipertensión esencial es sensible al ácido úrico, pero no al socio. Con la persistencia de la hipertensión en el tiempo se producen cambios estructurales en el riñón, y la hipertensión esencial se torna insensible al ácido úrico y sensible al sodio.

Los pacientes con concentraciones séricas de ácido úrico mayores de 8,5 mg/dl mostraron un aumento de riesgo de insuficiencia renal 8 veces mayor que los pacientes con valores de urato moderados (5-6 mg/dl). El tratamiento con hipourecemiantes en pacientes con insuficiencia renal, mejora la función renal.

La hiperuricemia asociada al síndrome metabólico se ha atribuido a la resistencia a la insulina y a la hiperinsulinemia de esta enfermedad, ya que la insulina reduce la excreción renal de ácido úrico. Sin embargo, en estudios recientes se ha demostrado que la hiperuricemia procede al desarrollo de la obesidad, la diabetes e incluso la hiperinsulinemia. En un estudio de pacientes no obesos que desarrollaron síndrome metabólico 8, los pacientes con hiperuricemia presentaron un riesgo 10 veces mayor que los que tenían una uricemia normal. La cuestión que se plantea es que si el beneficio que se observa en reducir los uratos se debe a a la reducción del ácido úrico per se, o al hecho de que al inhibir la xantina oxidasa se reduce la producción de superóxidos, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo, con el consiguiente descenso de la disfunción endotelial.

BIBLIOGRAFIA

1. Edwards NL. The role of hiperuricemia in vascular disorders. Curr Ipin Rheumatol 2009; 21: 132-137

2. Jhonson RJ, Gaucher EA, Sautin YY et al. The planetary biology of ascorbate and uric ant their relationship with the epidemic of obesity and cardiovascular disease. Med Hypotheses 2008; 71:22-31.
Revisión sobre la participación del ácido úrico como antioxidante y prooxidante en la salud y la enfermedad en el hombre. También se revisan las teorías evolutivas que relacionan la pérdida de la producción endógena de vitamina C y el desarrollo de hiperuricemia.

3. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Plasma uric level and risk for incident hypertension among men. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 287-292.
En este análisis de subgrupos del Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud se demostró que no había una asociación independiente entre las concentraciones séricas de urato y la incidencia de hipertensión en varones ancianos cuando se ajustan los resultados según los factores de riesgo conocido de hipertensión y también según la insulina y los lípidos séricos en ayunas.

4. Mazzali M, Hughes J, Kim YG et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-incependent mechanism. Hypertension 2001; 38: 1101-1106

5. Annemans L, Spaepen E, Gaskin M et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000-2005. Ann Rheum Dis 2008; 67:960-966
En este estudio se revisaron los historiales médicos de casi 5 millones de pacientes del Reino Unido y Alemania, y se demostró que aquellos que tenían gota tenían una frecuencia elevada de enfermedades asociadas. La frecuencia de enfermedades asociadas varió entre los dos países, siendo la obesidad la más importante en el Reino Unido y la diabetes en Alemania.

6. Dehgham A, Van Hoek M, Sijbrands EJ et al. High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 361-362.
Utilizando la base de datos del estudio Rotterdam, de gran tamaño, se describe el urato sérico como un potente factor de riesgo independiente para el desarrollo de diabetes tipo 2.

7. Feig DI, Solesky B, Johson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension. JAMA 2008; 300:924-932.

8. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007; 120:442-447.
Se ha descrito la relación directa entre la hiperuricemia y los components individuales del syndrome metabólico. Este estudio de gran tamaño basado en la base de datos NHANES III es el primero en demostrar que la prevalencia del síndrome metabólico aumenta sustancialmente cuando aumenta las concentraciones séricas de urato.