Síndrome de Marfan

Síndrome de Marfan

Declaración de intenciones

Con frecuencia son las manifestaciones del aparato locomotor las que llevan al diagnóstico de enfermedad. Las escalas diagnósticas actuales de puntuación sistémica en su mayoría tienen en cuenta signos correspondientes al aparato musculoesquelético.

Si bien la mortalidad en esta enfermedad se encuentra relacionada con problemas cardiovasculares, la comorbilidad depende en gran medida del aparato locomotor, por todo ello, el papel del reumatólogo en el diagnóstico y orientación del paciente con Síndrome de Marfan (SMF) resulta fundamental.

Realizamos esta revisión, comprometidos con la comunidad de pacientes afectos por los trastornos del tejido conectivo (Síndromes de Ehlers Danlos, Hiperlaxitud articular o de ligamentos (SHA), Osteogénesis imperfecta, Síndrome de Marfan). La información aquí facilitada intenta ser precisa y actualizada. Suministrando información para los paciente y médicos con herramientas de ayuda al diagnóstico y tratamiento. Por favor, háganos saber si la misma le ha resultado de ayuda .

Resumen

El síndrome de Marfan es un trastorno sistémico del tejido conectivo causado por mutaciones en la estructura de la fibrilina (FBN1). Esta proteína, es un componente de la matriz extracelular, presente en todos los tejidos del organismo y tiene funciones en el comportamiento celular de los fibroblastos, provocando en ellos una mayor síntesis proteolítica (metaloproteasas) que favorece la degradación de la elastina y sus uniones con otros tejidos (muscular, ligamentos, cristalino, etc.) y alterando el rendimiento celular para su reparación. Esto provoca una menor resistencia de los tejidos, su debilidad y rotura, provocando dolor, limitaciones y hasta poner en peligro la vida (rotura aórtica). Las manifestaciones clínicas principales incluyen: Aneurisma de la aorta proximal, subluxación del cristalino, y un crecimiento excesivo de los huesos largos de las extremidades.

La atención médica que podemos proporcionar en estos momentos a estos pacientes, hace que su esperanza de vida sea casi igual a una persona sana. Los avances de la medicina han logrado que los afectados por el síndrome de Marfan tengan mayor longevidad y mejor calidad de vida.

Se realiza una revisión de las manifestaciones clínicas, su patogenia y el tratamiento de este trastorno reumatológico basada en obras publicadas al respecto, incluyendo revistas y artículos de libros de texto, así como nuestra propia experiencia en esta área.

Epidemiología

Desde su descripción hace más de 100 años por Antoine Marfan (pediatra francés) la prevalencia SMF ha ido aumentando progresivamente, en clara relación con unos mejores métodos diagnósticos y a edades más tempranas, a pesar de que muchas de las características que definen a esta enfermedad se expresan más claramente a medida que aumenta la edad.

Actualmente, la prevalencia en el Síndrome de Marfan es de 3 personas por cada 10.000 habitantes. Este dato lo convierte en una de las más frecuentes dentro de las llamadas Enfermedades Raras. Hace no muchos años, la prevalencia era sensiblemente inferior: 1 persona por cada 10.000 habitantes.

La enfermedad tiene una herencia autosómica dominante y un 25% de los casos son esporádicos debido a una mutación de novo, por lo que los antecedentes de síndrome de Marfan no siempre están presentes.

El crecimiento excesivo de los hueso largos (dolicoestenomelia) lleva a muchos de ellos a tener cualidades para la práctica de deportes como el baloncesto y el voleibol. El examen médico y cardiológico antes de su práctica resulta fundamental para diagnósticas la enfermedad de forma precoz, pues existe una alta incidencia de aneurisma aórtico y riesgo de disección con riesgo muerte. Antes de la década de los 70 la esperanza de vida de los pacientes afectos era dos tercios inferior a la de cualquier persona sana. En la actualidad la esperanza de vida de los mismos es casi normal, debido a un mejor conocimiento de la enfermedad y de las acciones preventivas que se han de llevar en estos enfermos .

Criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos del síndrome de Marfan (SMF) está basado en opinión de expertos. En 1996, la nosología inicial de Berlín fue revisada y redefinida por la nosología Ghent, que reúne un conjunto más estricto de criterios mayores y menores. Estos criterios de Ghent han demostrado una buena correlación entre el diagnóstico fenotípico y el molecular, de tal forma que es posible el diagnóstico en el 95% de los pacientes

Esqueléticas

Al menos cuatro de los siguientes constituyen un criterio importante en el sistema esquelético

CRITERIOS MAYORES

  • Tórax en quilla
  • Pectus excavatum, con necesidad de cirugía
  • Segmento superior reducido con respecto al inferior: Ratio segmento superior/inferior > 1.05
  • Signo del pulgar y la muñeca (Steinberg, Walker-Murdoch)
  • Escoliosis de > 20 ° o espondilolistesis
  • Reducida extensión de codos (< 170 °)
  • Desplazamiento medial del maléolo interno, provocando un pie plano
  • Protusión acetabular de cualquier grado (comprobado radiológicamente)

CRITERIOS MENORES

  • Pectus excavatum severo
  • Hipermovilidad articular
  • Paladar ojival con apiñamiento de dientes
  • Apariencia facial (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo).

Dos criterios mayores, o uno menor, o bien Un criterio mayor y dos menores deben estar presentes.

Sistema ocular

CRITERIOS MAYORES

  • Subluxación del cristalino

CRITERIOS MENORES

  • Córnea anormalmente plana
  • Mayor longitud axial del globo ocular
  • Hipoplasia del iris o del músculo ciliar, causando disminución miosis

Dos de los criterios menores deben estar presente.

Sistema cardiovascular

CRITERIOS MAYORES

  • Dilatación de la ascendente de la aorta, con o sin Regurgitación aórtica Disección de la aorta ascendente

Al menos uno de los criterios mayores debe estar presente.

CRITERIOS MENORES

  • Prolapso de válvula mitral con o sin regurgitación de la válvula mitral
  • Dilatación de la arteria pulmonar principal, en ausencia de estenosis valvular o estenosis pulmonar periférica de cualquier otra causa y menor de 40 años de edad.
  • Calcificación del anillo mitral menor de 40 años de edad
  • Dilatación o disección de la aorta descendente torácica o abdominal menor de 50 años de edad

Al menos uno de los criterios menores debe estar presente.

Sistema pulmonar

  • Neumotórax espontáneo
  • Ampollas apicales

Para la participación del sistema pulmonar, sólo uno de los criterios menores debe estar presente

Piel y tegumento

  • Estrías atróficas (estrías) sin aumento de peso marcado, embarazo o estrés repetitivo
  • Hernia recurrente o incisional

Para la participación de la piel y el tegumento, sólo uno de los criterios menores debe estar presente

Duramadre

  • Ectasia dural lumbosacra

Historia familiar/genética

CRITERIOS MAYORES

  • Tener un padre, hijo o hermano que cumple los criterios diagnósticos anteriores de forma independiente
  • Presencia de una mutación FBN1, que se sabe que causa el síndrome de Marfan
  • Presencia de un haplotipo alrededor FBN1, heredado por descendencia, sabido estar asociado inequívocamente con diagnóstico de síndrome de Marfan en la familia

Uno de los siguientes

Muchos de los criterios facilitados por la nosología de Ghent no han sido validados (ej. ectasia dural) y además requieren de estudios de imagen de alto costo. Por otra parte, en ausencia de dilatación aórtica, el diagnóstico síndrome de Marfan puede estigmatizar y restringir el desarrollo personal y profesional, cuando en estos casos la morbimortalidad no es elevada. Todos estos motivos, llevaron en 2010 a elaborar nuevos criterios diagnósticos [Journal of Medical Genetics (J Med Genet 2010;47:476-485)], basados en la opinión de expertos y la literatura disponible. Son siete criterios, y en ellos se da un gran valor a la dilatación aórtica y la subluxación del cristalino. En ausencia de cualquier historia familiar, la presencia de estas dos manifestaciones es suficiente para el diagnóstico inequívoco de síndrome de Marfan. En ausencia de cualquiera de estas dos manifestaciones mayores, se requiere la presencia de la mutación FBN1 o una combinación de características sistémicas. Para este último escenario, se ha validado un sistema de puntuación numérico. Varios de los criterios «menores» de la antigua nosología Ghent han sido eliminados por características sistémicas más selectivas y específicas. De esta manera, el análisis genético (FBN1) no es obligatorio pero útil si este es posible. Estos nuevos criterios tiene en cuenta dos situaciones: Tener o no tener antecedentes familiares de Síndrome de Marfan.

En ausencia de historia familiar:

1. La presencia de una dilatación de la raíz aórtica en los senos de Valsalva (Z-score ≥ 2 estandarizadas por edad y sexo), o disección y subluxación del cristalino permite el diagnóstico inequívoco de SMF, independientemente de la presencia o ausencia de otras características sistémicas excepto cuando los mismas sean orientativas de patologías como: Síndrome Sprintzen Goldberg, Síndrome de Loeys-Dietz, o Síndrome de Ehlers Danlos vascular.

2. La presencia de dilatación de la raíz de la aorta (Z ≥ 2) o disección y la identificación de una mutación FBN1 son suficientes para establecer el diagnóstico, incluso cuando la ectopia lentis está ausente.

3. Cuando existe una dilatación de la raíz de la aorta (Z ≥ 2) o disección, no existe ectopia lentis y la mutación FBN1 son negativo o desconocidas, el diagnóstico SFM se confirma por una puntuación ≥ 7, en un sistema de puntuación. En estos casos deben excluirse los Síndrome Sprintzen Goldberg, Síndrome de Loeys-Dietz, Síndrome de Ehlers Danlos vascular mediante las pruebas genéticas (TGFBR1/2, bioquímica de colágeno, COL3A1) y clínicas más pertinentes para estos casos.

4. En presencia de ectopia lentis pero ausencia de dilatación/disección de la raíz de la aorta, se requiere la identificación genética la mutación FBN1 antes de emitir el diagnóstico de síndrome de Marfan.

El criterio más importante que debe estar presente es la subluxación del cristalino, en cualquiera de sus grados. Se presenta en el 60% de los pacientes. Esta condición no es exclusiva del Síndrome de Marfan, pues puede estar presenta también en la homocistinuria, el síndrome de Weill-Marchesani y la ectopia lentis familiar.

En el Sindrome de Marfan, la subluxación del cristalino se suele producir en dirección supero-temporal, manteniéndose la acomodación gracias a los pequeños hilos de Zinn de la zónulas que pudieran quedar. La subluxación del cristalino suele producir cierto grado de astigmatismo aunque esto dependerá del grado de dislocación.

Cuando la luxación no es completa, la visión del paciente no se ve alterada significativamente, por lo cual podrá seguir usando sus gafas y continuar con revisiones periódicas. Pero cuando la luxación produce una disminución visual importante hay que extraer el cristalino del ojo y sustituirlo por una lente artificial. En un paciente normal esto se conoce como cirugía de cataratas, pero en los pacientes con Marfan el proceso es un poco más complicado, pues al tener rotos los hilos de la zónula de Zinn, es más difícil sujetar la lente intraocular. Actualmente se colocan unas pinzas de sujeción (anillos de Cionni) que realizan esta función, por lo que la operación es satisfactoria. Si en algún caso no se pudiera colocar la lente intraocular quedaría una gran hipermetropía, que sería recomendable compensar con lentes de contacto, como ya hemos comentado anteriormente.

En presencia de historia familiar:

5. La presencia de ectopia lentis y antecedentes familiares de síndrome de Marfan (como se define en los puntos 1-4) son suficientes para un diagnóstico.

6. Una puntuación sistémica mayor o igual a 7 puntos y una historia familiar de síndrome de Marfan (como se define en los puntos 1-4) son suficientes para un diagnóstico. Sin embargo, deben excluirse el Síndrome Sprintzen Goldberg, Síndrome de Loeys-Dietz, Síndrome de Ehlers Danlos vascular mediante pruebas genéticas (TGFBR1/2, bioquímica de colágeno, COL3A1) y clínicas más pertinentes para estos casos.

7. La presencia de dilatación de la raíz de la aorta (Z ≥ 2) en personas mayores de 20 años, y Z ≥ 3 en menores de 20 años, junto con una historia familiar de Marfan (como se define en los puntos 1-4) son suficientes para un diagnóstico de SMF. Sin embargo, deben excluirse el Síndrome Sprintzen Goldberg, Síndrome de Loeys-Dietz, Síndrome de Ehlers Danlos vascular mediante pruebas genéticas (TGFBR1/2, bioquímica de colágeno, COL3A1) y clínicas más pertinentes para estos casos.

Los criterios revisados subrayan la necesidad de tener un familiar de primer grado afecto por la enfermedad. La presencia de una mutación FBN1 o la segregación de un haplotipo alrededor el locus FBN1, heredado inequívocamente por un familiar diagnosticado de síndrome de Marfan, constituye un criterio importante a la hora de establecer el diagnóstico de la enfermedad.

PARA REALIZAR del Z-SOCRE DEL DIÁMETRO AÓRTICO

Para el cálculo del Z-score del diámetro aórtico se utilizan normogramas según la edad. Se ha de medir el diámetro interno valvular, de borde o borde, a nivel de los senos de valsalva. Se utilizan diferentes métodos de valoración: a) durante sístole, b) o en diástole. Teniendo en cuenta el uso de la fórmula apropiada para calcular el puntajes Z.

Los normogramas del diámetro aórtico dependen de la edad, con Z-scores:

a) De 2-18 años, de borde a bode y en diástole (incluye el espesor de la aorta)

Fórmula de BSA (Dubois y Dubois fórmula)
BSA (m²) = 0.007184 x H ^ 0.725 x W ^ 0.564. Altura (H) en cm, peso (W) en kg

b) A partir de 18 años

1. Niños: Z = [ln(d) – 3.1 – 0.49 x ln(BSA)] / 0.1 (d = diámetro en mm)

2. Niñas: Z = [ln(d) – 3.1 – 0.44 x ln(BSA)] / 0.09

Dan Dyar, auxiliar de ecografía cardíaca pediátrica, ha creado un sitio Web que incluye varias calculadora (Dubois, Haycok, s. Puede encontrar una calculadora que utiliza esta fórmula aquí.

PARA REALIZAR EL CÁLCULO LA PUNTUACIÓN SISTÉMICA DE SIGNOS

 

Criterios

Valor

Introduzca el valor
Si está presente

Signo Muñeca (Walker-Murdoch) y pulgar (Steinberg)

3

Signo Muñeca (Walker-Murdoch) o pulgar (Steinberg)

1

Deformidad de Pectus Carinatum

2

Pectus excavatum o pecho asimetríco

1

Deformidad de la pata

2

Pie plano

1

Neumotórax

2

Ectasia dural

2

Potusión acetabular

2

Reducido segmento superior inferior segmento y más extendidos y altura

1

Escoliosis o cifosis toracolumbar

1

Reducida extensión de codos

1

3 de 5 rasgos faciales

1

Estrías de la piel

1

Miopía

1

Prolapso de válvula mitral

1

TOTAL

Signos del pulgar y la muñeca

a) El signo del pulgar (signo de Steinberg) es positivo cuando la toda falange distal del pulgar aducido se extiende más allá del borde cubital de la palma con o sin la asistencia del paciente o examinador para lograr máxima aducción.

b) El signo de la muñeca (signo de Walker-Murdoch) es positivo cuando la punta del pulgar cubre la uña entera del quinto dedo cuando envuelto alrededor de la muñeca contralateral. En los criterios actuales no se tiene en cuenta la Aracnodactilia (crecimiento excesivo de los dedos) que es un hallazgo subjetivo. Afecta tanto a manos como pies.

Curiosamente, existe un subconjunto de individuos con pie cavo exagerado. De igual manera, aunque lo habitual es que tengan hiperlaxitud articular, en ocasiones las articulaciones son normales, o incluso desarrollar contracturas. La contractura de los dedos (camptodactilia) también comúnmente se observa, especialmente en los niños con síndrome de Marfan grave y rápidamente progresivo.

Deformidad Anterior de pared del tórax (pectus carinatum y tórax excavado)

Tórax en quilla o carinatum se cree que es más específico para SFM que el pectus excavatum y se asigna dos puntos. Para puntuar un punto con pectus excavatum o pecho asimétrico se debe tener la seguridad de es una variación mayor que la que pudiera encontrarse en la población general. La deformidad torácica anterior es causada por el crecimiento excesivo de las costillas, al empujar hacia adelante el esternón (tórax en quilla) o posteriormente (tórax excavado).

 

Deformidad del tobillo en valgo

Pie valgo por hundimiento del maléolo interno. Debe ser evaluada desde la vista anterior y posterior. Se debe distinguir entre pie plano y pie valgo. Esto provoca secundariamente tendencia al genu valgo y coxa valga. Los pies suelen ser largos, aracnodactilia, plano y con inclinación valga, y en donde son frecuentes dedos en martillo o en garra.

 

Deformidad del tobillo en valgo

Pie valgo por hundimiento del maléolo interno. Debe ser evaluada desde la vista anterior y posterior. Se debe distinguir entre pie plano y pie valgo. Esto provoca secundariamente tendencia al genu valgo y coxa valga. Los pies suelen ser largos, aracnodactilia, plano y con inclinación valga, y en donde son frecuentes dedos en martillo o en garra.

Neumotórax espontáneo

Cualquier neumotórax que se producen espontáneamente

 

 

 

 

Ectasia dural

Para la detección de ectasia dural lumbosacra, no existe ningún método estandarizado (TAC, RMN). Deben aplicarse las normas locales. La ampliación del saco dural o ectasias de la duramadre a la salida radicular acontecen en el 63-92% de las personas con este trastorno. Las mismas pueden originar lumbalgias o lumbo-radiculalgias que deben valorarse con RMN o TAC y contribuir de esta manera al diagnóstico. Estos hallazgos son igualmente frecuentes en los síndromes de Ehlers Danlos, aunque los mismos no han sido evaluados de forma rigurosa, algunos ensayos clínicos al respecto estiman en un 24%.

Protrusión Acetabular


Para realizar el diagnóstico: Radiología antero-posterior de pelvis, cuando la cabeza femoral sobrepasa 3 mmm la línea de Kohler ó ilio-isquial. Criterios mediante TAC o RMN no están definidos con precisión, pero implican la pérdida de la forma oval normal de la entrada de la pelvis a nivel del acetábulo.

Reducción segmento superior con respecto al inferior y envergadura > que altura

Una importante contribución para la puntuación sistémica es la combinación de una reducción del segmento superior con respecto al inferior nos da una ratio para adultos blancas < 0,85; y < 0,78 en negros adultos. (Este datos no ha sido evaluado en los asiáticos) y la mayor envergadura con respecto a la altura, nos da una relación para adultos > 1.05 (en ausencia de escoliosis). En asiáticos la esta relación es inferior. En niños de 0-5 años esta relación es <1, de 6-7 años: <0,9; en mayores de 10 años: < 0,85.

El segmento inferior es la distancia entre la parte superior de la sínfisis del pubis de la sínfisis y el suelo en posición de pie y, el segmento superior es la altura menos el segmento inferior. Para el cálculo de estas medidas no debe haber escoliosis o cifosis severas.

Reducida extensión del codo

Extensión del codo se considera reducida si el ángulo entre el brazo y el antebrazo e inferior miden 170 grados o menos en toda su extensión.

 

Escoliosis o cifosis toracolumbar

Escoliosis puede ser diagnosticada clínicamente si, al doblarse hacia adelante, se observa una diferencia vertical de al menos de 1,5 cm entre las costillas del hemitórax izqdo y el derecho o, si ángulo de una Cobb es de al menos 20 ° En ausencia de escoliosis, un punto puede ser aportado por la presencia de una exagerada cifosis toracolumbar.

3 de 5 rasgos faciales

Puede asignarse un punto basado en las características faciales, si el paciente muestra al menos tres de las cinco características faciales típicas incluyendo dolicocefalia, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, enoftalmos, retrognatia e hipoplasia malar con inclinación hacia abajo. (no se considera paladar ojival, apiñamiento dental o micrognatia (babilla pequeña)

 

 

Estrías de la piel

Estrías atróficas si no están asociadas a un cambio marcado de peso (o embarazo) y si se localizan la región lumbar, la parte superior del brazo, región axilar o muslo. Se produce en aproximadamente dos tercios de los pacientes

A diferencia de los síndromes de Ehlers-Danlos, los pacientes con síndrome de Marfan suelen tener una elasticidad y textura de la piel normal. Otra manifestación común que no se tiene en cuenta en la puntuación sistémica es la hernia inguinal, que ocurren al nacer o de forma adquirida en la adolescencia. Existe un mayor riesgo de hernias quirúrgicas y recurrentes en la población con síndrome de Marfan.

Miopía

Dado que la miopía es muy común en SMF, tan solo se otorga un punto. Habitualmente debe ser valorada, pues tiende a ser precoz, severa y progresiva. Una miopía de más de 3 dioptrías contribuye a la calificación sistémica diagnóstica.

La tendencia a la miopía en SFM es debido al mayor eje longitudinal del globo ocular. Se pueden corregir con lentes de contacto o gafas. No esta indicado la cirugía refractiva por el menor grosor corneal.

Prolapso de válvula mitral

Prolapso de válvula mitral debe definirse ecocardiografícamente como protrusión de una o ambas valvas en el plano del anillo mitral durante la sístole. Esto se detecta mejor en eje longitudinal paraesternal izquierdo o con una vista apical de de 2-3 cámaras.

El engrosamiento y el prolapso mitral originan diversos grados de regurgitación valvular e insuficiencia cardiaca. Este factor es importante en niños como causa de morbimortalidad. Es más frecuentes en el sexo femenino. En la edad adulta, conlleva la calcificación anular y constituía en los antiguos criterios al diagnóstico. En asociación con estas disfunciones es frecuente encontrar: arritmia supraventricular y fibrilación auricular. Igualmente ha sido descrita una mayor prevalencia de la prolongación del intervalo QT

Otras manifestaciones clínicas

Sistema ocular

La manifestación más importante es la subluxación del cristalino, la cual forma parte de los criterios mayores para establecer el diagnóstico. Otras manifestaciones del sistema ocular incluyen la miopía severa (entra a formar parte del los criterios para el puntaje sistémico), la córnea plana, mayor longitud axial del globo, iris hipoplásico, hipoplasia del músculo ciliar (causa una disminución de la miosis (cierre pupilar), cataratas prematuras, desprendimiento de retina y glaucoma secundario a la subluxación del cristalino o facilitado por la estructura del globo ocular en el síndrome de Marfan.

El mayor tamaño del globo ocular en las personas con Marfan hace que la retina se encuentra a tensión y sea más proclive a romperse (agujeros) desgarrarse (desprendimiento). En estos casos se ven destellos luminosos, manchas negras como moscas volantes, percepción de cortina gris, etc.

Sistema cardiovascular

La disfunción ventricular también ha sido descrita en niños. Aunque su incidencia suele ser baja, la miocardiopatía dilatada, más allá de ser causa del prolapso aórtico o mitral, tiene una mayor prevalencia en pacientes con SMF, en probable relación con el papel de la fibrilina 1 en los ventrículos cardíacos.

La dilatación del seno de Valsalva, puede iniciarse en la época fetal en casos severos y en pocos casos requieren tratamiento quirúrgico.

Los dos determinantes más importantes de riesgo de disección de la aorta son la dimensión máxima y la historia familiar de disección. La reparación quirúrgica de la aorta se recomienda cuando su diámetro alcanza unos 50 mm en adultos o, con diámetro menor si existe antecedente familiar de disección temprana. No existen recomendaciones tan claras para guiar el mejor momento de la intervención en niños. La disección suele comenzar casi invariablemente en la raíz aórtica (tipo A) y permanecer aislada (tipo II) o propagarse a lo largo de la longitud de la aorta descendente (tipo I). La participación de las arterias coronarias puede conducir a un infarto de miocardio o muerte súbita. El mecanismo de muerte normalmente incluye la ruptura en el saco pericárdico con taponamiento posterior. La disección aórtica crónica y rotura de la intima suele presentarse de forma más insidiosa y, a menudo cursa sin dolor precordial.

La cirugía clásica (reparación abierta, convencional) es la técnica mayoritariamente aceptada. La aplicación de endoprótesis aórticas en aneurismas o disecciones se lleva a cabo tan solo en aquellos pacientes con pocas alternativas a la cirugía clásica, cuando ha existido una cirugía previa, o ante una emergencia quirúrgica (situaciones límites). La falta de un sellado correcto de las endoprótesis puede llegar hasta el 44% con la necesidad de una reintervención y una mortalidad que llega hasta el 43%.

La dilatación de la arteria pulmonar, en ausencia de estenosis pulmonar valvular o periférica, o cualquier otra causa primaria en un paciente menor de 40 años, constituía antiguamente un criterio menor en el sistema cardiovascular.

De la misma manera, la dilatación o disección de la aorta descendente torácica o abdominal en menor de 50 años de edad también era considerada como un criterio menor en el sistema cardiovascular.

 

 

 

 

Diagnóstico diferencial

En paciente menores de 20 años, si el puntaje sistémico es menor de 7, por escasos signos clínicos, o el diámetro de la raíz aórtica en el límite (Z < 3) y no existe una constatación de mutación FBN1. Se aconseja utilizar el término de: Trastorno inespecífico del tejido conectivo, hasta ver si con la edad aparecen nuevos signos o durante el seguimiento ecocardiográfico el diámetro aórtico es Z ≥ 3).

Si se identifica una mutación FBN1 en casos esporádicos o familiares, pero las mediciones de la raíz aórtica se encuentran aún Z ≤ 3, se utiliza el término de: Síndrome de Marfan potencial.

Muchos pacientes pueden tener extremidades largas, deformidad de la caja torácica, estrías atróficas, prolapso de válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica, pero no cumplen criterios diagnósticos para SMF. Cuando coinciden esta constelación de características, y no se cumplen los requisitos diagnósticos de la enfermedad, se conoce como fenotipo marfanoide. El cual puede ser frecuente en determinadas familias y permanecer estable a lo largo del tiempo. El problema del diagnóstico diferencial se debe plantear cuando acontece en un individuo joven con presentación fenotípica aislada. Téngase en cuenta la presencia de otras fibrilinopatias, como el Síndrome de prolapso de la válvula mitral familiar y la ectopia lentis familiar, las cuales puede ser debido a mutaciones en el gen que codifica la fibrilina 1.

Cuando el prolapso de la válvula mitral está presente en asociación con características sistémicas limitadas (puntuación < 5), se aconseja para utilizar el término síndrome de prolapso de la válvula mitral (MVP). Además de prolapso mitral este síndrome habitualmente incluye: pectus excavatum, escoliosis y aracnodactilia suave. Sin embargo, una dilatación progresiva aórtica o una subluxación del cristalino escluyen este diagnóstico.

También se debe incluir en el diagnóstico diferencial a la homocistinuria. En estos casos, es igualmente frecuente que los individuos afectos presentan talla alta, crecimiento excesivo de los huesos largos y ectopia lentis, pero no es frecuente en ellos la dilatación y disección aórtica. La herencia en la homocistinuria es autosómica recesiva, y las personas afectadas a menudo tienen retraso mental, predisposición al tromboembolismo y una alta incidencia de aterosclerosis coronaria. En los análisis, es característico encontrar una elevación plasmática de homocisteina.

Síndrome de aneurisma de aorta torácica familiar se hereda de forma dominante y puede mostrar una enfermedad vascular idéntica a la observada en el síndrome de Marfan. Estas personas generalmente no muestran ninguna de las manifestaciones sistémicas del síndrome de Marfan.

Otras familias muestran la asociación entre la válvula aórtica bicommissural y aneurisma de aorta ascendente, que también puede heredarse como un rasgo dominante. En estos casos, la dilatación acontece en la aorta ascendente, más allá de la unión sinotubular. En estos casos igualmente es raro encontrar un habito marfanoide. No obstante, estos trastornos obligan a un seguimiento permanente de todos los miembros de familia en situación de riesgo.

La clara excepción al síndrome de aneurisma torácica familiar y válvula aórtica bicomisural, son los pacientes afectos de Síndrome Loeys-Dietz quienes muestran hipoplasia malar, paladar ojival, retrognatia, deformidad torácica, escoliosis, laxitud articular, ectasia dural y aneurismas y disección de la raíz aortica. No suelen tener aracnodactilia, subluxación del cristalino, ni huesos largos en segmento inferior. Y como peculiaridades especificas presentan: hipertelorismo, úvula bífida o grande, tortuosidad arterial y aneurismas arteriales. Otras características menos consistentes incluyen escleróticas azules, piel translúcida, hematomas, craneosinostosis, paladar hendido, malformación cerebral, problemas de aprendizaje, cardiopatía congénita (comunicación interauricular, ductus arterioso permeable, válvula aórtica bicommisural) y pie zambo. No es posible realizar el diagnóstico tan solo con las características clínicas. Se distinguen dos tipos de acuerdo con las características morfológicas: el síndrome de Loeys-Dietz tipo 1, que comparte características con el síndrome de Marfan clásico y el síndrome de Loeys-Dietz tipo 2 que las comparte con el síndrome de Ehlers-Danlos. Estos pacientes presentan un alto riesgo de disección o rotura aórtica a edades muy tempranas, con diámetros aórticos incluso no muy dilatados. Esta causado por mutaciones en los genes TGFBR1 y TGFBR2 (“transforming growth factor beta receptor 1 y 2”). Se hereda con carácter autosómico dominante. El diagnóstico precoz es fundamental ya que un tratamiento quirúrgico adecuado podría disminuir las complicaciones.

Existe una superposición significativa entre el Síndrome de Loeys-Dietz y el síndrome de Shprintzen-Goldberg que incluye craneosinostosis, hipertelorismo, paladar ojival, trastornos del aprendizaje, crecimiento excesivo de huesos largos, deformidad torácica, escoliosis y hábito marfanoide.

El fenotipo MASS es un trastorno del tejido conectivo similar al del síndrome de Marfan, que afecta a la válvula mitral (“M”) en forma de prolapso con distintos grados de regurgitación; la aorta (“A”) con diámetros en limite alto de la normalidad, pero sin riesgo de progresión aneurismática, ni disección; la piel (“S” de skin) en forma de estrías; y al sistema músculo-esquelético (“S” de skeletal), con características similares al síndrome de Marfan, pero sin que se asocie a luxación del cristalino. Su herencia es autosómica dominante y se debe a mutaciones en el gen FBN1. El síndrome MASS se diagnostica en individuos con un tamaño de raíz aórtica debajo de Z ≤ 2, y un puntaje ≥ 5 puntos en la escala sistémica de puntajes musculoesquelético. La presencia de ectopia lentis excluye este diagnóstico. Si se identifica una mutación FBN1 en un fenotipo MASS, es muy probable que este paciente termine diagnosticándosele de SMF. Se desconoce en el momento actual el tiempo de transición de un síndrome a otro.

Genética molecular y fisiopatología

Las manifestaciones fenotípicas de la enfermedad guardan relación con la alteración estructural de la fibrilina 1 (FBN1) que es un componente de la matriz extracelular, presente en todos los tejidos. Este cambio mutacional conlleva a una disminución de la fibrilina en los tejidos, una mayor rotura y degradación proteolítica.

Sabemos que el gen de la elastina no esta implicado en la enfermedad de Marfan, sin embargo, tanto la piel como la aorta de pacientes con síndrome de Marfan muestran un contenido disminuido de elastina y una fragmentación de fibras elásticas. Esto es debido a que las microfibrillas son necesarias para mantener fibras elásticas durante la vida postnatal. La ausencia de conexiones adecuadas entre las fibras elásticas y los miocitos de las paredes vasculares son mediadas por la fibrilina 1. La mutación de FBN1 hace que las células adoptan un repertorio sintético anormal, que incluye enzimas degradantes de la matriz, como las metaloproteinasas. Acontecimientos posteriores incluyen calcificación de fibra elástica, inflamación de la pared vascular, hiperplasia intimal debido a la migración y la proliferación de los miocitos de las paredes vasculares y posteriormente colapso estructural de la pared del vaso.

La FBN1, también tienen un papel fundamental en la regulación de citoquinas, el rendimiento celular, su repertorio sintético, la migración, y la muerte celular programada. La FBN1 comparte un alto grado de homología con el de factor â transformador del crecimiento (TGFâ). De hecho individuos con un fenotipo y clínica similar cono en el síndrome de Síndrome Loeys-Dietz son debidas a una mutación del gen que codifica el receptor tipo I y II TGF â (TGFBR1, TGFBR2). Sin embargo, estos individuos para que padezcan la enfermedad son heterocigóticos para esta mutación y clínicamente no presentan subluxación del cristalino, su altura es normal, no son dolicocéfalos y no tienen una alta penetrancia).

El Síndrome de Marfan es un síndrome de origen genético causado por mutaciones en distintos genes. Debido a ello se distinguen dos tipos de síndrome de Marfan: el síndrome de Marfan tipo 1 debido a mutaciones en el gen que determina la estructura de la fibrilina (gen FBN1), y el síndrome de Marfan tipo 2, debido a mutaciones en los genes TGFBR1 y TGFBR2 (“transforming growth factor beta receptor 1 y 2”). Ambos se heredan con carácter autosómico dominante. Es imposible diferenciar desde el punto de vista clínico, un tipo de otro. Sin embargo, diferenciarlos es de gran importancia, ya que las mutaciones en el gen TGFBR se acompañan de un curso clínico más agresivo con presentación más temprana de complicaciones vasculares como la disección aórtica. El diagnóstico precoz es fundamental ya que un tratamiento quirúrgico adecuado podría disminuir las complicaciones.

Pruebas de genética clínica

El papel de las pruebas genéticas para establecer el diagnóstico sigue siendo limitado. Hasta la fecha, más de 500 mutaciones para esta enfermedad han sido catalogadas. Más del 90% son mutaciones aisladas en un individuo o en una familia. Incluso dentro de las familias donde los individuos afectados comparten una misma mutación, puede existir una gran variación fenotípica Así pues, no existe una buena correlación geno-fenotipica.

Debido al gran tamaño de FBN1 (65 exones), el costo de los análisis de rutina de la secuencia de exones todos podría ser prohibitivo. Por el contrario, análisis de segregación de haplotipo pueden hacerse más fácilmente y pueden proporcionar la información deseada en cuanto a que en la familia ha heredado la predisposición copia del gen FBN1. Sin embargo, alrededor 25% de los pacientes con este trastorno tienen una mutación de novo, limitando la factibilidad del análisis de segregación de haplotipo.

Como se mencionó anteriormente, muchas otras condiciones pueden ser causadas por las mutaciones FBN1, incluyendo el síndrome de Shprintzen-Goldberg, el síndrome de prolapso de válvula mitral, ectopia lentis familiar, el habito marfanoide aislado y el síndrome de Weill Marchesani.

Sin embargo, el fenotipo o la severidad clínica del cuadro es difícil o imposible de predecir, tan solo sobre la base o naturaleza o la ubicación de una mutación en FBN1. Además, aproximadamente el 10% de las mutaciones que causan el síndrome de Marfan clásico se pierden por métodos convencionales de detección.

En los casos de “síndrome de Marfan parcial”, o “hábito marfanoide” el diagnóstico clínico es muy difícil e imposible realizar el diagnóstico tan solo con las características clínicas.

El diagnóstico genético estaría indicado en personas con diagnóstico clínico o sospecha de síndrome de Marfan, hábito marfanoide”, personas con aneurismas de aorta torácica y antecedentes de aneurismas de aorta torácica en la familia (secuenciación del gen FBN1 y si esta es negativo, secuenciación de genes TGFBR1 y TGGBR2) y en familiares de pacientes con síndrome de Marfan en los que se haya identificado previamente una mutación (detección de mutación previamente identificada en la familia). Esta noción es extensible para al uso de métodos moleculares en el diagnóstico prenatal. No obstante, el diagnóstico se basa en gran medida en la evaluación clínica.

Manejo clínico

El diagnóstico de SMF requiere una evaluación multidisciplinar. Esta incluye la presencia de un reumatólogo implicado en esta patología para una evaluación general y medidas antropomórficas, un genetista para confirmación genética de algunos casos, un oftalmólogo para un examen con lámpara de hendidura, un cardiólogo para la valoración imágenes cardiovasculares y un cirujano cardiovascular.

Una vez realizado el diagnóstico, se deben realizar modificaciones del estilo de vida. No es recomendable la realización de deportes de contacto, atletismo competitivo o ejercicio isométrico. Si es recomendable actividades aeróbicas no competitivas y con moderación. Por sus efectos sobre la salud psicosocial esquelética y cardiovascular a largo plazo.

En caso de embarazo, el riesgo de descendencia con síndrome de Marfan es el del 50% y durante el existe un mayor riesgo de disección aórtica, aunque este depende del tamaño de la raíz aórtica antes del embarazo, y en el marco de un tamaño de raíz aórtica menor de 4 cm, el riesgo es bajo. Finalmente, algunos pacientes se encuentran tomando tratamiento anticoagulante por prótesis aórtica, en estos casos existe un mayor riesgo de muerte fetal y embriopatía warfarinica. La seguridad es mayor con heparina subcutánea y probablemente no podría prevenir la trombosis de válvula protésica.

Después de realizar un diagnóstico clínico de SMF, es preciso controles periódicos del crecimiento aórtico al objeto de disminuir el riesgo de disección aórtica. La evaluación ecocardiografía transtorácica anual permite mediciones seriadas de la aorta proximal, el tamaño de la raíz aórtica, la unión sinotubular y la aorta ascendente. Tanto el diámetro aórtico absoluto como la tasa de crecimiento anual del mismo, nos permiten elegir el mejor momento para la intervención quirúrgica. Pueden existir dificultades técnicas en esta evaluación en personas con grandes alteraciones esqueléticas torácicas, en estos casos la Angiografía TAC o RMN pueden proporcionar imágenes adecuadas para la toma de decisiones.

La tasa de disección aórtica aguda es directamente proporcional al diámetro máximo de la aorta. Se recomienda cirugía electiva cuando el diámetro máximo de aorta alcanza los 5 cm. No obstante si el diámetro es menor de 5 cm, han de tenerse en cuenta: la tasa de crecimiento aórtico superior a 1cm/año y el antecedente familiar de disección aórtica.

La mortalidad con este tipo de la cirugía electiva es del 1,5% en comparación con 2,6% para cirugía urgente y del 11,7% entre los pacientes sometidos a cirugía de emergencia en las primeras 24 h. Se debe realizar esfuerzos quirúrgicos de mantener la válvula aórtica nativa. La prótesis valvular, conlleva anticoagulación de por vida.

La administración de betabloqueantes (propanolol, atenolol) pretende demorar o prevenir la disección y aneurisma aórtico a través de sus efectos crono e inotrópico negativos. Alrededor del 10-20% de los pacientes con SMF son intolerantes a los bloqueadores (asma, depresión y fatiga). En ellas se ha preconizado el uso de enalaprril, verapamilo.

Ectopia lentis es un criterio importante para establecer un diagnóstico clínico, estos pacientes también presentan un mayor riesgo de desprendimiento de retina, glaucoma y cataratas. La miopía en la mayoría de los pacientes y puede predisponer a la ambliopía en la primera infancia. Es conveniente revisiones anuales oftalmológicas. Así, los pacientes con la enfermedad deben someterse a evaluaciones anuales completas por un oftalmólogo.

En nuestra práctica no hemos observado casos en los que la deformidad torácica haya afectado la función cardiovascular. Es más bien un problema estético, que en algunos casos requieren procedimiento mínimamente invasivo (Nuss) en el momento oportuno del desarrollo.

Conclusiones

El progreso durante el siglo pasado ha conducido a una mejor comprensión de las causas, la fisiopatología y el tratamiento del SMF. Es muy previsible que nuevos tratamientos permitan alargar la vida y mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

Para modificar la historia natural de la enfermedad, es importante responder a la nueva realidad del envejecimiento en las personas con trastornos genéticos del tejido conectivo, en los que está incluido el SMF. En general todos ellos cuentan con una predisposición, ya aparente, para desarrollar enfermedad articular acelerada (artrosis, osteoporosis) además de la participación cardiovascular ya conocida.

 

Artículo realizado por: Dr. Ponce
Fecha del artículo: Enero 2013
Fecha publicación: Enero 2013