Alertas de Seguridad de los Jakinibs

La Artritis reumatoide (AR), es una enfermedad que provoca destrucción progresiva de las articulaciones, lo que conlleva al cabo de los años: discapacidad, pérdida de la autonomía y disminución de las expectativas de vida.

Evolución histórica del tratamiento en la AR

El manejo de esta enfermedad ha progresado enormemente en las últimas décadas. Desde las sales de oro, a los jakinibs. Hace unos 30 años aún podías diagnosticar al paciente, nada más entrar a la consulta tan solo viendo sus manos. Hoy esto no es posible, las manos de una paciente con AR en nada pueden diferenciarse de unas manos normales. Los nuevos tratamientos evitan el daño estructural.

El conocimiento de las citoquinas implicadas en el proceso inflamatorio ha permitido introducir cambios importantes en el tratamiento con fármacos biológicos: anti TNF, anti IL-6, contra receptores celulares (CD-20) o interfiriendo la co-estimulación de las células T.  Todos estos fármacos, son de administración subcutánea o intravenosa. Sólo es posible adquirirlos a través de farmacia hospitalaria y son muy costosos.

La necesidad de reducir los costos y la expiración de sus patentes, llegaron los biosimilares. Y más recientemente, los inhibidores de la Janus Kinasa (JAK).

JAKINIBS

Los inhibidores de la JAK quinasa, conocidos coloquialmente como jakinibs, son fármacos sintéticos dirigidos a la inhibición o modulación de las vías de señalización intracelular, de varias citoquinas conjuntamente. Son moléculas químicas pequeñas y permiten su administración oral.  Son menos costosos con perfiles de eficacia y seguridad similares a los biológicos/biosimilares.

Estos fármacos inhiben a JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2.

  • JAK1 / 3 interviene en la transducción de señales de IL-2, 4, 7, 9, 15 y 21.
  • JAK1 / 2 está implicada en las vías de IFN-γ e IL-6.
  • TYK2 juega un papel importante en la vía de IL-12 / IL-23.

Inhibidores de la Jack quinasa comercializados

  1. Tofacitinib (inhibidor específico de JAK3 y JAK1 y en mucha menor medida la de JAK2 y TYK2). Fue el primer JaKinb que se aprobó para su utilización en el tratamiento de la AR en humanos. La EMA aprobó su utilización en 2017. Ha demostrado su eficacia (tanto en monoterapia como en combinación con metotrexato) y su seguridad en los distintos escenarios de la AR.
  2. Baricitinib (Inhibidor reversible de las JAK JAK1 y JAK2). Recibió la aprobación unos meses antes que tofacitinib.

Próximas comercializaciones

La búsqueda de tratamientos más selectivos, particularmente con el objetivo de minimizar la inhibición de JAK2, ha centrado los esfuerzos en el desarrollo de inhibidores selectivos de JAK1 y JAK3. Así, por ejemplo:

  • Upadacitinib, un inhibidor selectivo de JAK1 de próxima comercialización, se ha investigado en monoterapia y en combinación con metotrexato.
  • Filgotinib es otro inhibidor altamente selectivo para JAK1. Ha demostrado eficacia clínica tanto en monoterapia como en combinación con metotrexate en los distintos escenarios estudiados, con un perfil de seguridad similar a los demás JAKinibs.

Jakinibs en desarrollo

Dos nuevos inhibidores selectivos de JAK3

  • Peficitinib
  • Decernotinib

PERFIL DE SEGURIDAD

Su perfil de seguridad es similar al de los biológicos, siendo las infecciones los eventos adversos más comunes. La principal diferencia fue un aumento de la incidencia de herpes zoster (HZ).

Otros efectos secundarios reportados son: perforación gastrointestinal, enfermedad pulmonar intersticial, infertilidad (estudios en animales),  anemia, neutropenia, linfopenia.

Pero quizás el mayor riesgo con la administración de este grupo de fármacos sea el incremento del riesgo trombótico: Trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar. Por ello, se recomienda evitar su uso en pacientes con factores de riesgo trombótico concurrente:

  • Mayores de 65 años
  • Fumadores
  • Diabetes Mellitus
  • Hipertensión
  • Dislipemia
  • Colitis Ulcerosa
  • Insuficiencia cardíaca, Fibrilación auricular
  • Anticoagulados
  • Cáncer
  • Trastornos hereditarios de coagulación sanguínea
  • Antecedentes de coágulos sanguíneos
  • Toma de anticonceptivos o reemplazo hormonal
  • Sometidos a cirugía mayor o están inmóviles