El hueso es un órgano vivo, en constante y continua renovación. Se estima que el esqueleto se renueva aproximadamente cada 10 años. Este proceso tiene por objeto:
- El crecimiento durante la fase de desarrollo hasta los 30 años.
- La reparación de microlesiones y microfracturas que se producen en el esqueleto durante la vida.
- La consolidación del hueso cuando se producen fracturas periféricas y vertebrales.
- La liberación de calcio y fosforo del hueso para mantener unos niveles óptimos en el torrente circulatorio.
Este proceso es llevado a cabo, por las células del hueso hasta ahora conocidas: osteoclasto, osteoblasto y osteocito. Recientemente, se ha descubierto una nueva célula el osteomorfo. Esta nueva célula nos ayuda a comprender mejor el fenómeno de rebote tras la toma de Denosumab y puede ser un nuevo enfoque en el tratamiento de la osteoporosis.
Para comprender mejor estos procesos: De forma periódica en el hueso se producen fenómenos cíclicos de reabsorción oresorción (destrucción, degradación y eliminación del tejido óseo viejo o dañado) por los (células multinucleadas derivadas de la medula ósea, que con sus enzimas van demoliendo el hueso).
Posteriormente, acontece un ciclo de formación ósea, en el que llegan los (células mononucleares, situadas en las periferias del hueso: endostio y periostio). Lososteoblastos, rellenan las lagunas dejadas por el osteoclasto, depositando nuevo hueso en las zonas demolidas.
El osteocito, colabora con osteoclastos y osteoblastos en las distintas fases de remodelación y formación del hueso, manteniendo y renovando la matriz ósea.
Todo este proceso está determinado genéticamente por la del hormona del crecimiento, estrógenos, andrógenos, vitamina D, calcitonina, parathormona, corticoides, etc.). Igualmente, es modulado y controlado por factores ambientales locales en el mismo hueso: citoquinas (osteoprotegerina, ligando RANKL, osteocalcina, etc.) que promueven la activación de osteoclastos, osteoblastos y osteocitos.
El proceso de reabsorción y formación es dinámico, continuo y perdura durante toda la vida.
Durante la fase de desarrollo del esqueleto predominan los procesos de formación. A partir de los 45-50 años, y sobre todo en la mujer, predominan los procesos de resorción ósea, con una pérdida de la cantidad y calidad de la masa ósea: que predisponen a la osteoporosis y la presentación de fracturas.
Hasta ahora, la mayor parte de los tratamientos iban dirigidos al control del osteoclasto: Fármacos antiresortivos: (Bifosfonatos, denosumab) y del osteoblasto: Fármacos formadores (Teriparatida, abaloparatida) o, a ambos (romososumab).
Durante el proceso de resorción (destrucción) ósea, los osteoclastos tienden a fusionarse (fusión) unos con otros formando células multinucleadas. Una vez que termina la fase de resorción y su función, se pensaba que morían, por apoptosis. Sin embargo, a través de una mirada profunda, con una tecnología de imágenes intravitales, de todos estos fenómenos, se ha podido observar que el osteoclasto tiende a dividirse nuevamente (fisión) en otras células más pequeñas (osteomorfos) en el mismo hueso, pero que también pasan a sangre por si fueran necesario formar nuevos osteoclastos en otras localizaciones. Tal es así, que, a través de este proceso de reciclaje ecológico, se aumenta la vida su útil.
De esta forma, los osteomorfos se fusionan unos con otros para formar osteoclastos. (Se encuentran en médula ósea y la sangre).
Los osteoclastos son grandes células multinucleadas que se encargan de la resorción ósea, formadas por la fusión de precursores derivados de monocitos y macrófagos. Una vez formados los osteoclastos, son estimulados por RANKL, fusionándose unos con otros y creando células gigantes multinucleadas (osteoclastos activados). Una vez terminada su función de resorción, se fisionan en células hijas llamadas osteomorfos. Transcripcionalmente los osteomorfos aunque son células distintas de los osteoclastos, expresan varios genes estructurales y funcionales de los osteoclastos, de tal forma que de esta forma los osteoclastos se reciclan en osteomorfos. Viajan de la médula ósea al torrente circulatorio a otras áreas del esqueleto, listas para fusionarse nuevamente cuando se necesitan nuevos osteoclastos. Estos hallazgos refutan la premisa tradicional de que los osteoclastos se diferencian únicamente a partir de precursores hematopoyéticos y experimentan apoptosis tras completar la reabsorción.
Osteomorfos y fetcto rebote de Denosumab
Cuando se interrumpe el tratamiento con denosumab, se experimenta una pérdida rápida de la masa ósea ganada con este tratamiento que puede llegar a provocar fracturas vertebrales de rebote. Denosumab bloquea una molécula que es necesaria para que los osteomorfos se unan para formar osteoclastos (RANKL).
Nuestro conocimiento actual sobre la biología del hueso, proviene de la década de los 70, en los que se demostró que los osteoclastos provenían de células hematopoyéticas de la medula ósea. Posteriormente, en 1998 se descubrieron citocinas claves para la formación de osteoclastos: . Esos conocimientos subrayaban que los osteoclastos no tenían capacidad de proliferación, sino que morían a las 2-3 semanas, una vez terminada su función por apoptosis).
Sin embargo, trabajos relativamente recientes 2021, demuestran que los osteoclastos pueden perduran hasta 6 meses. El fenómeno de la fisión de osteoclastos se describió por primera vez en la década de 1980, sin embargo, el destino de estas células hijas tras la fisión ha permanecido en gran medida sin estudiar.
Los osteomorfos expresan muchos de los genes tradicionales conocidos en el osteoclastos, pero además otros exclusivos de ellos (bifosfoglicerato mutasa (Bpgm) y la proteína F-box 7 (Fbxo 7), que pueden ser dianas específicas para futuros tratamientos en la osteoporosis. Igualmente, la posible focalización de estas células en el control de las placas arteriales, que se sabe que tienen células similares a los osteoclastos, puede desentrañar nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad arterial (artreriosclerosis).
Tras la suspensión de denosumab y de la inhibición de RANKL, los osteoclastos se fisionan rápidamente para formar osteomorfos, que tienden a unirse para formar nuevos osteoclastos reabsortivos de hueso. Este hallazgo ayuda a explicar los fuertes aumentos en el riesgo de fractura tras la interrupción de la terapia con denosumab en personas con osteoporosis y, reitera la sugerencia de que tras la interrupción del tratamiento con denosumab, debe seguirse con un agente inductor de apoptosis de los osteoclastos para evitar que los osteomorfos se fusionen rápidamente en osteoclastos mediante su disolución, transporte y reensamblaje y provoquen una pérdida ósea acelerada como fenómeno de rebote.
Esperamos que este descubrimiento marque el comienzo de una nueva ola de mayor conocimiento sobre la fisiología de los osteoclastos, y de nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la osteoporosis.
