Los síndromes de Ehlers Danlos (SED) representan un grupo de trastornos genéticamente caracterizados por la combinación variable de hipermovilidad articular, hiperextensibilidad de la piel y fragilidad del tejido conectivo que afecta a la piel, los vasos sanguíneos y otros órganos.
Sobre la base de las características clínicas, se han descrito 13 subtipos diferentes de SED,
Diferentes tipos de Síndrome de Ehlers Danlos
- SED HIPERMÓVIL (SEDh) /TRASTORNO DEL ESPECTRO DE LA HIPERMOVILIDAD (TEH)
- SED CLÁSICO (SEDc)
- SED VASCULAR (SEDv)
Tipos raros de SED asociados a variantes en los genes del colágeno tipo I
- SED CARDIACO-VALVULAR (SEDcv)
- SED ARTROCALASIA (SEDa)
Osteogénesis imperfecta relacionada con COL1 / Trastorno de solapamiento del SED
- SED DE TIPO CLÁSICO LIKE (SEDcl)
- SED de tipo clásico asociado a la tenascina X (TNXB-SEDcl, SEDcl tipo 1).
- SED tipo clásico asociado a AEBP1 (AEBP1-SEDcl, SEDcl tipo 2)
Asociados a una regulación/procesamiento deficiente de la transcripción del colágeno
- DERMATOSPARAXIS (SEDd)
- SED CIFOESCOLIÓTICO (SEDk)
- SÍNDROME DE CÓRNEA FRÁGIL (SCF)
Asociados a deficiente síntesis de glicosaminoglicanos y / o mantenimiento del Zinc
- SED ESPONDILODISPLÁSICO (SEDsp)
- SED MUSCULOCONTRACTURAL (SEDmc)
SED asociados a miopatía
- SED MIOPÁTICO (SEDm)
- SED periodontal (SEDp)
De los cuales 12 de ellos representan condiciones monogénicas causadas por variantes en 21 genes confirmados relacionados con alteraciones en la formación y/o estabilidad del colágeno o de las proteínas de matriz extracelular (MEC) asociadas.
Tanto el Colágeno como las MEC son indispensable para proporcionar fuerza tensil, estructura, integridad y resistencia a tejidos como la piel, los huesos, los músculos, los tendones, los vasos sanguíneos y órganos internos.
La base de datos de enfermedades OMIM enumera la «hipermovilidad» en asociación con 189 genes diferentes (www.omim.org, consultado el 01/07/2024).
Esta lista contiene una amplia gama de otros trastornos asociados al tejido conectivo además de los tipos de SED establecidos, incluidos
- Varios tipos de cutis laxa
- Síndromes de Marfan
- Sindrome de Loeys-Dietz
- Miopatías del colágeno tipo VI y otras enfermedades.
La mayoría de estas enfermedades tienen características clínicas específicas que permiten la diferenciación fiable de los tipos definidos de SED, y es discutible si los genes respectivos deben incluirse en «paneles de SED» específicos, particularmente para adultos.
En general, las pruebas genéticas están indicadas si las características clínicas sugieren un tipo monogénico de SED, pero no suelen ser útiles en el SEDh/TEH.
No se ha identificado ninguna causa monogénica para el SED hipermóvil (SEDh) y por extensión del Trastorno del espectro de la hipermovilidad (TEH).
Es poco probable que SEDh y TEH representen un trastorno de un solo gen y en la actualidad no puede diagnosticarse mediante un estudio genético.
A veces se solicita un amplio «panel SED» de secuenciación masiva en paralelo para excluir un diagnóstico genético en individuos con hipermovilidad o SED hipermovil, aunque no haya una clara sospecha clínica de enfermedad monogénica.
En estos casos, a veces se pueden identificar una variante patogénica en uno de los «genes del SED», este enfoque inespecífico puede conducir a un exceso de costosas investigaciones genéticas de utilidad no demostrada.
Pero también tiene el riesgo de identificar variantes de significación desconocida (VUS) potencialmente engañosas que pueden causar una incertidumbre indebida y a veces diagnósticos incorrectos, desencadenar pruebas de seguimiento innecesarias y conducir a tratamientos inadecuados.
Dependiendo de los recursos del sistema sanitario, es preferible evitar las pruebas genéticas en caso de sospecha de SEDh/TEH, o proporcionarlas tan solo a individuos seleccionados que cumplan los estrictos criterios del SEDh de 2017, solicitadas por genetistas/reumatólogos con experiencia en el diagnóstico del SEDh.
Algunos de nuestros pacientes, se plantean realizar un estudio genético que confirme el diagnóstico clínico. En este artículo, resumimos las características principales, sus bases moleculares y los escollos en el diagnóstico genético de los afectados. Se trata de un artículo técnico, pero con mensajes para el paciente.
La mayoría de las personas con «sospecha de SED» padecen un SED hipermóvil o un trastorno del espectro de la hipermovilidad, que en la actualidad no puede confirmarse ni excluirse mediante pruebas genéticas.
La hipermovilidad articular generalizada se ha registrado como característica clínica de varias enfermedades monogénicas más allá de los tipos definidos de SED.
Los algoritmos de secuenciación difieren de un país a otro en función de factores como la disponibilidad de expertos en genética médica, la flexibilidad de los laboratorios y las fuentes de financiación.
Líneas generales, se sugiere realizar las pruebas genéticas son la sospecha de SED monogénicos con:
- Hipermovilidad articular generalizada (con o sin subluxaciones/dislocaciones articulares actuales) junto con
- Manifestaciones cutáneas marcadas y típicas (hiperextensibilidad, fragilidad, mala cicatrización de heridas, cicatrices atróficas, hemosiderosis, etc.) y
- Eventos vasculares arteriales/ruptura orgánica.
- En ausencia de otras manifestaciones patognomónicas esqueléticas, musculares, oculares u orales, los análisis genéticos pueden centrarse en los genes del colágeno tipo V, III y I, TNXB, AEBP1 y ADAMTS2 (THBS2 sin confirmar).
- En caso de escoliosis marcada y/u otras deformidades esqueléticas, miopatía e hipotonía muscular neonatal marcada, los análisis deben abarcar PLOD1, FKBP14, B4GALT7, B3GALT6, B3GAT3, SLC39A13, CHST14, DSE y COL12A1.
- ZNF469 y PRDM5 deben ser objeto de análisis si el síndrome de córnea frágil es una posibilidad,
- Mientras que el análisis de C1R y C1S sólo es necesario en presencia de manifestaciones orales típicas.
Es prudente proporcionar el diagnóstico preciso o instrucciones específicas al laboratorio de diagnóstico.
- Sospecha de trastorno hereditario del tejido conjuntivo
- Sospecha clínica de SED monogénico
- Hipermovilidad articular,
- Sospecha clínica de otra enfermedad monogénica
- Sospecha clínica de SEDh o trastorno del espectro de hipermovilidad (TEH)
- Hipermovilidad articular generalizada ± subluxaciones, hernias, prolapsos, anomalías cutáneas sin fragilidad verdadera, dolores musculoesqueléticos crónicos graves, fatiga, enfermedad intestinal funcional, trastornos del sueño, disautonomía, depresión, etc.
Referencias
- Zschocke J, Demirdas S, van Dijk FS. Genetic diagnosis of the Ehlers-Danlos syndromes. Med Genet. 2024 Dec 3;36(4):235-245.
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