Hipofosfatasias
La hipofosfatasia es una enfermedad hereditaria caracterizada por una deficiencia de fosfatasa alcalina no específica de tejido, que genera una mineralización anormal del tejido óseo y dental. La presentación clínica es muy variable, desde formas neonatales con alta mortalidad, hasta variantes más leves del adulto con fracturas por osteoporosis y osteomalacia. El diagnóstico bioquímico se basa en la determinación de valores séricos bajos de fosfatasa alcalina e incremento sérico o urinario de fosfoetanolamina, piridoxal 5’-fosfato y pirofosfato inorgánico. El tratamiento ha sido muy heterogéneo y con resultados limitados. Recientes avances abren nuevas líneas de investigación en esta compleja enfermedad. La administración de hormona paratiroidea en la hipofosfatasia del adulto y el tratamiento de sustitución enzimático, con fosfatasa alcalina recombinante humana en las formas clínicas más graves infantiles, constituyen los tratamientos con mejores perspectivas
Introducción
La hipofosfatasia es una enfermedad hereditaria poco frecuente, caracterizada por una deficiencia de fosfatasa alcalina no específica de tejido (FANET), la cual se expresa en el hueso, el hígado y el riñón. Esta anomalía bioquímica genera una mineralización anormal del hueso y del tejido dentario. La incidencia de las formas graves es de 1 por cada 100.000 nacimientos, mientras que las formas moderadas presentan una prevalencia mayor. Se han comunicado aproximadamente 300 casos de hipofosfatasia en todo el mundo.
Fisiopatología
La FANET (en inglés tissue non-specific alkaline phosphatase [TNSALP]) es una ectoenzima expresada en la superficie externa de la membrana celular de osteoblastos y condrocitos. La deficiencia de FANET produce una acumulación de sustratos fosforilados, incluidos piridoxal 5’-fosfato (PLP), pirofosfato inorgánico (PPi) y fosfoetanolamina, que normalmente la FANET hidroliza. La acumulación de PLP se asocia a convulsiones dependientes de una deficiencia de piridoxina, mientras que la hipomineralización ósea es consecuencia de la capacidad del PPi de inhibir la formación y el desarrollo de los cristales de hidroxiapatita necesarios en el proceso fisiológico de mineralización.
La herencia de la hipofosfatasia es variable y se puede presentar como una forma autosómica recesiva o dominante, con distinta penetrancia, aun dentro de los componentes de una misma familia. Las formas más graves de presentación en edades tempranas de la vida son, en general, de herencia autosómica recesiva. Las formas más tardías se asocian a un mecanismo de herencia autosómica dominante. Las mutaciones genéticas se encuentran localizadas en el cromosoma 1p36, y hasta la actualidad hay más de 160 mutaciones descritas.
Manifestaciones clínicas
Existen 5 subtipos:
a) Forma neonatal: Variante muy grave que suele producir el fallecimiento temprano del neonato y que se caracteriza por un marcado defecto en la mineralización esquelética, hipercalcemia, hipercalciuria, craneosinostosis, extremidades cortas y deformadas e infecciones respiratorias a repetición.
b) Forma del lactante: Se inicia antes de los 6 meses de edad con retraso del crecimiento, arqueamiento de huesos largos de las extremidades inferiores, retraso en el desarrollo motriz, craneosinostosis, hipercalcemia, hipercalciuria y tórax inestable, que predispone a presentar neumonías. El 50% fallece durante el primer año de vida.
c) Forma infantil: Se caracteriza por pérdida prematura de la primera dentición (antes de los 5 años de edad) debido a la hipoplasia o aplasia del cemento dental, talla baja, cráneo dolicocéfalo con abombamiento frontal y alteraciones esqueléticas secundarias a raquitismo. En esta variedad, los signos y los síntomas pueden mejorar durante la pubertad, pero en general recurren en la edad adulta.
d) Forma del adulto: Es la forma más infrecuente y se presenta habitualmente durante la edad media de la vida. Sus características principales son osteomalacia, que predispone a fracturas, (frecuentes en metatarsianos y fémur proximal), y seudofracturas con curación incompleta que generan dolor persistente. En la densitometría ósea (DXA) puede ser normal o con osteoporosis. Son frecuentes las artritis por pirofosfato cálcico (condrocalcinosis). Las alteraciones dentales en general preceden a la enfermedad ósea y se caracterizan por pérdida temprana de piezas dentales en la infancia, aunque la pérdida de dentición secundaria no es común.
e) Odontohipofosfatasia: Cursa solamente con alteraciones dentales (caída temprana de dentición)
f) Seudohipofosfatasia: Los hallazgos clínicos, bioquímicos y radiológicos son compatibles con hipofosfatasia, pero los valores séricos de fosfatasa alcalina son normales.
Diagnóstico bioquímico
Disminución de los valores séricos y tisulares (ó sea, hepática y renal) de actividad de la FANET y aumento de los sustratos de esta enzima, (fosfoetanolamina, fosfato-5-piridoxal y pirofosfato inorgánico en plasma y en orina). La determinación de estos metabolitos es clave en el diagnóstico. En algunas ocasiones, también puede observarse un aumento del calcio y fosfato séricos y del calcio urinario, que es más frecuente en las formas tempranas que en las tardías. Los valores de parathormona (PTH) y vitamina D en general se encuentran dentro de la normalidad
Diagnóstico diferencial
Se deben descartar otras enfermedades que pueden cursar con disminución de la fosfatasa alcalina: Hipotiroidismo, la anemia grave, la enfermedad celíaca, el déficit de magnesio o cinc, la inanición, la intoxicación por vitamina D, la intoxicación por metales pesados, la enfermedad de Wilson, el síndrome de leche y alcalinos, la osteogenesis imperfecta y la displasia cleidocraneal).
También la utilización de algunos fármacos puede inducir una disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina, como el clofibrato, los agentes quimioterapicos o los glucocorticoides.
Tratamiento
En la bibliografía hay múltiples publicaciones con diversos tratamientos y resultados dispares. En las formas clínicas del lactante se ha utilizado el trasplante de médula ósea. En las formas infantiles se ha utilizado hormona de crecimiento.
Los suplementos de vitamina D, en general, no están indicados, excepto en los casos de hipocalcemia. La administración de suero con niveles elevados de FA ha tenido una eficacia limitada. La restricción dietética de fosfatos ha tenido resultados poco satisfactorios. Sin embargo, los progresos más recientes y con mejores perspectivas se relacionan con 2 enfoques terapéuticos: el uso de PTH obtenidas mediante ácido desoxirribonucleico recombinante y el reemplazo enzimático con FANET recombinante. La primera (PTH1-34, PTH1-84), se ha utilizado en la hipofosfatasia del adulto con mejoría en la consolidación de las fracturas y disminución del dolor, incremento de la DMO, junto con la normalización de la FA y los marcadores de remodelado óseo. Existen igualmente esperanzas en nuevos tratamientos osteoformadores o anabólicos pendientes de su comercialización en el tratamiento de la osteoporosis.
La sustitución enzimática, con FANET recombinante humana (TNSALP-Fc-D10) se ha utilizado en modelos murinos y en las formas más graves del lactante, mejorando la mineralización ósea, la dentición, y el desarrollo esquelético. Su administración es subcutánea y se dan 3 veces por semana.
Conclusión
La hipofosfatasia es una enfermedad hereditaria, caracterizada por un descenso de los valores de fosfatasa alcalina no específica de tejido, que se asocia a una mineralización anormal del tejido ó seo y dental. A pesar de su incidencia baja, representa un reto tanto en el diagnóstico, como en el tratamiento terapéutico. Presenta una expresión clínica muy variable, desde formas perinatales muy graves y mortales, hasta variantes más leves de presentación, con fracturas por fragilidad en la edad adulta.
Para el diagnóstico bioquímico, es necesaria la continuación de concentraciones bajas de fosfatasa alcalina sérica y un incremento de las concentraciones séricas o urinarias de fosfoetanolamina, fosfato-5-piridoxal y / o pirofosfato inorgánico. Cuando es factible, el estudio genético determinará el tipo de mutación específica en el gen que codifica la FANET.
El enfoque terapéutico es tan heterogéneo como la enfermedad, y en general los resultados son bastante limitados. En este sentido, los datos de transplante de medula ó sea en formas graves y el uso de PTH en la hipofosfatasia del adulto ofrecen las mejores perspectivas. El tratamiento de sustitución enzimático, en el que se utiliza una forma soluble de FANET recombinante humana, constituye la forma más novedosa y fisiológica de tratamiento y ofrece una alternativa que deberá evaluarse en futuros estudios clínicos.
Modificado de: Manuel MuñozTorres. Med Clin(Barc).2009;132(3):108–111.
Artículo realizado por: Dr. Ponce
Fecha del artículo: Abril 2012
Fecha de publicación: Abril 2012
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